研究人员创建了一张详细的图示，说明了对一种名为VHL的基因进行改变可能产生的影响，该基因在抑制肿瘤中发挥作用。这标志着一项重大研究项目的初步阶段，旨在揭示与癌症相关的成千上万种基因变异的后果。
科学家们在弗朗西斯·克里克研究所详细绘制了与肿瘤抑制基因VHL修改相关的各种结果。这标志着一项广泛研究工作的开始，旨在解密与癌症相关的众多基因变异的后果。
VHL的地图可以帮助医疗提供者确定哪些患者可能容易发展为肾癌，或可能从某些药物中受益。
当DNA的一部分或多部分发生变化时，会发生基因改变或突变。在VHL基因中的获得性或遗传性修改可能增加肾癌的风险。然而，许多人在VHL基因中被诊断为“未知意义的变异”，对于其对癌症风险的影响感到不确定。
在今天发布于《自然遗传学》杂志的一项研究中，克里克的研究人员利用一种名为饱和基因组编辑的新技术，跟踪了超过2000种不同VHL变异在人体细胞中的行为。
他们评估了每种特定VHL变异细胞的存活率，并根据结果分配“功能评分”：评分越低，变异越有害。
大多数分析的VHL变异对细胞存活没有影响，这表明这些变异的个体可能不会面临显著提高的风险。相反，某些其他变异首次被发现是缺陷的，这表明具有这些变异的患者可能需要定期筛查，以降低他们的癌症风险。
最有害的变异导致细胞死亡。研究小组观察到，故障的VHL基因增强了另一种称为HIF的基因的活性。该基因对在低氧环境中的细胞存活至关重要，但HIF蛋白的过量水平可以导致肿瘤形成。
消除这些VHL突变细胞中的HIF保持了细胞的生存能力，凸显了VHL的负面效应依赖于HIF。
Belzutifan是一种抑制HIF蛋白的药物，仅对具有影响HIF水平突变的个体有效。克里克团队建立的评分系统可以指出具有VHL突变的个体，他们将从belzutifan治疗中受益。
最后，研究人员将他们的评分方法与公开可访问的肾癌数据库进行了比较，发现他们的方法准确预测了临床环境中先前识别的致癌变异，成功率达到100%。
克里克基因功能实验室主任格雷格·芬德莱表示：“许多人被告知他们在VHL基因中拥有‘未知意义的变异’，而对其对癌症风险的影响一无所知。我们的变异功能评分可以作为一种宝贵的临床工具来对患者进行分类。实际上，我们的研究显示，具有最低评分VHL变异的个体往往有更高的肾癌发生率。我们正在积极努力将这一方法扩展到其他基因，以为更广泛的人群提供这种诊断精度。”
主要作者、剑桥大学的在读博士生梅根·巴克利指出：“通过改进饱和基因组编辑技术，我们已经展示了一个相对简单的测试可以阐明各种VHL突变对人类细胞的影响。令人惊讶的是，许多可能与癌症相关的变异在此检查中获得了中性评分，表明评分系统可以为那些对其VHL诊断含义感到不确定的患者提供清晰的信息。”
该实验室目前正与克里克的癌症动态实验室合作，监测功能评分在预测肿瘤发展和对VHL突变患者的治疗反应中的准确性。此外，他们还与惠康桑格研究所及伦敦癌症研究所合作，绘制与癌症风险相关的其他15个基因的所有变异效应。
这项研究是在与加拿大多伦多儿童医院的Zhenya Ivakine实验室、由Samra Turajlic监督的克里克癌症动态实验室、以及德国弗莱堡大学的Athina Ganner及其同事合作下进行的。此研究的资金由弗朗西斯·克里克研究所、英国癌症研究、VHL UK/Ireland，以及德国研究基金会提供。
