一种无需耗时的纯化步骤筛选多种潜在药物候选的方法可能增强对抗耐药细菌的能力。
为应对日益严重的抗药性细菌挑战，北海道大学的研究人员在药学领域的助理教授山本和幸和一川哲教授的指导下，开创了一种新方法，以简化抗微生物药物候选者的搜索。他们的创新技术与日本和美国的研究人员合作开发，并在期刊自然通讯上发表。
细菌抗微生物抗性（AMR）的上升为全球医疗保健带来了显着而不断加剧的问题，医学专业人员在治疗多种严重和潜在危及生命的感染时面临挑战。
用于对抗各种耐药细菌的新药的一个有前景的靶点是嵌入细菌细胞膜中的一种酶，称为磷酸-N-乙酰穆拉酰五肽转移酶（MraY）。这种酶对细菌生存至关重要，因为它催化形成一种特定的脂质分子，称为脂质 I。尽管已经有几种MraY活性的抑制剂，但对增强版本的需求迫在眉睫。
“在我们的研究中，我们利用了四种目前作为抗生素使用的已知类别的MraY抑制剂，”山本解释道。“我们建立了一个药物发现平台（原位构建文库方法），集成了天然产品衍生物的全面合成技术和生物活性的直接评估。”
研究团队将已知的抑制剂分为MraY结合核心和活性调节配件。从7个核心和98个配件中，他们创建了686种MraY抑制剂类似物的库。这些类似物经过MraY的评估，确定了八种具有强效MraY抑制和抗菌特性的化合物。
“在天然产品分离之后，我们将醛基附加到核心，将肼基附加到配件。这些基团相互反应形成肼缩合物，使我们能够高效地生成类似物库，”山本进一步阐述道。
这八种类似物被重新制作成稳定形式，且其疗效得到证实。其中，类似物2对耐药菌株表现出最高的有效性，其次是类似物3和6。类似物2在小鼠感染模型中也显示出有效性，显示出这一特征是成功开发新药的重要一步。
初步发现还表明，目前确定的潜在候选药物对目标细菌以外的细胞表现出低毒性，这提高了它们能为一系列安全用于患者的抗微生物剂铺平道路的乐观情绪。
“此外，我们通过利用我们的药物发现方法识别在微管结合天然产品如依泊利酮B、紫杉醇和长春新碱（用于抗癌药物）中的有益活性，展示了我们方法的更广泛适用性，”一川补充道。“我们在短短一个月内构建了588个类似物的库。”
通过展示他们的方法可以扩展到其他药物类别，研究人员在药物开发领域开辟了一条更为广泛的道路。
