一种独特的信号通路被称为TNF-，在正常上皮细胞转变为侵袭性肿瘤细胞的过程中发挥着重要作用。随着癌症的发展，细胞激活自身的TNF-程序，从而导致浸润性。这个发现有可能增强皮肤、食道、膀胱或结肠癌患者的早期诊断和治疗。
正常细胞如何转变为癌细胞？在中心肿瘤模型中，癌症通过一个进化过程逐渐演变。癌基因中的随机突变在个别细胞中积累，破坏细胞分裂和其他细胞功能。这导致细胞失控增殖，超过邻近细胞，从而造成突变细胞的不受控制的增殖 – 被称为克隆扩展。这一阶段的克隆扩展发生在看似正常的组织中，是癌症发展的关键初始步骤。
独特的基因程序推动癌症生长
由苏黎世大学再生医学研究所的阿塔曼·森多尔领导的研究团队揭示了一种特定的信号程序作为人类上皮组织（如皮肤、食道、膀胱和结肠的粘膜）中克隆扩展的关键驱动因素。该程序还影响细胞对肿瘤发生的倾向，并促进表皮干细胞的侵袭特性。森多尔指出：“我们的研究结果表明，TNF-α信号程序是正常上皮细胞在癌症发展的关键阶段转变为恶性癌细胞的主要驱动因素。”
传统上，克隆扩展被认为是癌症的前兆。突变细胞克隆能够占据大范围的组织，重塑整个器官。然而，最近的研究表明了一个更复杂的画面：克隆扩展在人类衰老的上皮组织中相当普遍，甚至在某些情况下阻止肿瘤的形成。
对上皮组织中150种癌基因的分析
为了理解为什么只有某些上皮细胞克隆转变为恶性肿瘤，研究人员探讨了如鳞状细胞癌等上皮癌症，这是一种常见的皮肤肿瘤。他们采用单细胞CRISPR技术，以单细胞精度在整个上皮组织中绘制克隆扩展的图谱。这项广泛的体内研究揭示了癌基因突变如何影响细胞行为。“我们专注于上皮肿瘤中150种最常突变的癌基因，追踪它们在不同细胞类型中的克隆扩展和癌症形成过程，分析所有活跃基因的特征，”森多尔解释道。
该团队识别出一种独特的TNF-α（肿瘤坏死因子α）程序，这是一条对炎症和细胞通讯至关重要的信号通路。在正常上皮的克隆扩展过程中，来自环境的TNF-α信号，涉及巨噬细胞等免疫细胞，促进了带有积累癌基因突变的细胞的增殖。随着这些细胞积累更多驱动突变，它们经历恶性转变，启动肿瘤生长。“有趣的是，在癌症形成过程中，一些癌细胞开始产生自己的TNF-α，促进对周围组织的侵润，这是癌症发展的关键步骤，”研究的首席作者彼得·任茨表示。
早期检测和治疗机会的潜力
通过理解正常组织和肿瘤中克隆扩展的差异和相似之处，可能会出现新的早期检测、预防和治疗这些癌症类型的策略。“我们的发现表明，以癌症特异性的TNF-α信号为目标可能为治疗上皮癌症患者提供一个有希望的途径，”森多尔强调。此外，TNF-α信号通路水平与肿瘤的侵袭性相关：在癌症特异性的基因程序中，活性越高，患者生存率越短。这个见解可能作为预测上皮癌症患者预后潜在的生物标志物。
