研究人员正在利用显微镜分析淀粉样β蛋白的结构，从而阐明其在神经退行性疾病中的作用。
淀粉样β（A-beta）蛋白是一种与阿尔茨海默病等疾病相关的蛋白质簇。尽管已经被广泛研究，但这些蛋白质的形成和解体机制仍不清楚。
“理解淀粉样β在各种环境中的表现，尤其是在人体大脑中，一直是一项挑战，”布赖恩·孙（Brian Sun）解释道。他是华盛顿大学圣路易斯分校的一名工程学学生，现在正在攻读医学博士/博士学位。
“我们对这些蛋白质的生长和分解过程的理解存在很大缺口，”他补充道。
近期，由孙及其同事在华盛顿大学迈克尔维工程学院电气与系统工程系（ESE）马修·吕（Matthew Lew）副教授实验室领导的研究旨在解决这个问题。
在一项独特的研究中，孙和他的团队能够实时观察淀粉样纤维β-片层组装的基础结构的变化，这些结构形成了这些蛋白质的基础。之前的显微镜研究仅提供了静态图像。
“我们专注于研究A-beta核心结构的动态变化，这可能驱动观察到的变化，而不仅仅是整体形状的变化，”孙解释道。
吕用乐高积木的类比来说明这一概念，强调当前的成像技术显示整个乐高建筑，但不显示单个积木的组织。
“个别蛋白质总是适应其周围环境，”吕表示。“某些‘乐高积木’会影响其他积木改变其形状。这些蛋白质及其聚集体的演变结构增加了神经退行性疾病的复杂性。”
吕实验室开发了一种新型成像技术，单分子取向定位显微镜（SMOLM），使他们能够可视化生物纳米结构的取向和复杂细节，这在以前是不可见的。通过利用发射光闪光的化学探头，他们观察到支持Aβ42（特定类型的A-beta肽）的肽片层。
SMOLM使他们能够分析单个β-片层的取向，以探索其排列与整体淀粉样蛋白结构之间的相关性。
各种转化模式
Aβ42蛋白在不断转化，促使研究人员寻求预测模型来理解这种行为。
通过进行这些精确测量，吕实验室进行了深刻的观察，并揭示了淀粉样β结构中的意外发现。
虽然稳定的Aβ42结构通常在生长过程中保持稳定的基础β-片层，但扩展结构中的β-片层变得更加明确和刚性。相反，衰退结构显示出越来越无序和灵活的β-片层。然而，研究人员识别出Aβ42可以演变的多条路径。
“Aβ42结构可以保持稳定、成长或恶化的机制多种多样，”孙提到。
研究团队还注意到，Aβ42可以以意想不到的方式发生生长和衰退。例如，蛋白质可能在保持基础结构的同时生长或衰退，肽在β-片层取向保持不变的情况下积累或分散。在其他情况下，蛋白质经历“稳定衰退”，肽离开而β-片层结构仍然完整。此外，β-片层可能重新组织，而不立即改变蛋白质的整体形状，可能为未来的重大转变奠定基础。
“通过使用SMOLM追踪Aβ42的基础组织，我们可以辨别出使用传统成像方法不可见的各种转变亚型，”孙解释道。
考虑到这些不断变化的纳米结构的复杂性，这一初步研究为深入理解淀粉样结构铺平了道路。孙在经历了COVID-19带来的挑战和华盛顿大学严苛的本科课程后，准备深入这些研究，继续推进其MD/PhD项目，旨在开发能够揭示复杂疾病隐藏机制的成像系统和传感器。
他感谢华盛顿大学的ESE系和吕实验室为他提供的培训，使得这项研究和他的学术旅程成为可能，还感谢华盛顿大学的MSTP项目对他毕业后继续研究的支持。“我很感激那些让我走到这一步的机会，”他说。
这项研究得到了美国国立卫生研究院普通医学科学研究所的资助，资助编号为R35GM124858。
