一组跨学科的医疗专业人员和研究人员的发现揭示了关于一种叫做纤维蛋白的血液蛋白在阻碍一个对早期脑发育至关重要的生物过程中的作用的突破性发现。这个发现揭示了导致早产儿脑出血所导致的发育迟缓的根本原因,为减轻长期健康风险提供了新的治疗干预途径。
马克·彼得森博士目睹了脑出血对早产儿造成的毁灭性影响。这种常见情况影响了多达20%的28周前出生的婴儿,增加了发育迟缓和自闭症的可能性。
“作为一名新生儿科医生和神经科学家,尽管我们知道出血对发育中大脑的长期不良影响,但我们缺乏有效的治疗手段来抵消这些影响,这让人感到沮丧。”彼得森解释道。他是加州大学旧金山分校(UCSF)神经重症监护病房的主任,并且是UCSF儿科的副教授。“到目前为止,我们对脑出血与这些婴儿常常面临的神经问题之间为何密切相关的理解仍然有限。”
在发表在《美国国家科学院院刊》(PNAS)上的一项研究中,彼得森和来自格拉斯顿研究所及UCSF的团队阐明了这一复杂的医学状况,展示了纤维蛋白这一血液蛋白如何阻碍一个在神经元发育中至关重要的细胞信号通路,特别是在小脑中。
早产的婴儿出生时,其大脑中的细小血管可能会破裂,导致出血;出生越早,风险越高。尽管具体原因仍不清楚,但彼得森表示,脑出血的不良神经影响有着充分的文献记载,他领导着UCSF新生儿大脑研究所的一个研究实验室。
在最近的研究中,研究人员在小鼠模型中证明,纤维蛋白通常参与血液凝固,阻碍了小脑中神经元生成至关重要的细胞信号通路。这一发现通过对近60名早产婴儿的脑部扫描得到了证实。彼得森指出,没有其他血液蛋白在这一通路上表现出相同的抑制效应,从而将纤维蛋白确定为受脑出血影响的婴儿有希望的治疗靶点。
治疗靶点
该研究的影响超出了新生儿护理,因为正在审查的信号通路(称为“声音刺猬”通路,或SHH)在人体发育中扮演着重要角色,并与各种疾病相关。
彼得森与格拉斯顿的资深研究员凯特琳·阿卡索格卢博士的实验室合作,深入了解血液渗漏到大脑如何通过干扰大脑的免疫系统触发神经疾病,导致对认知和运动功能的不良影响。
阿卡索格卢表示:“发育中大脑中血液造成的有害影响为与早产相关的神经发育障碍提供了新的见解。中和纤维蛋白在大脑中的毒性效应为神经疾病和潜在治疗最年轻患者提供了一个有希望的治疗途径。”
阿卡索格卢的团队之前开发了一种药物,治疗单克隆抗体,专门针对纤维蛋白的有害特性,同时保留其凝血功能。这种针对纤维蛋白的免疫治疗在小鼠中表现出了对多发性硬化症和阿尔茨海默病等情况的保护作用,目前正在Therini Bio进行1期临床试验。
“我们对确定早产儿由于脑出血导致持久神经问题的原因以及我们发现的潜在治疗靶点的能力感到乐观。”彼得森表示。“我们的研究为探索在发育性脑损伤和其他涉及神经血管破坏或异常SHH信号通路的情况中的治疗方法奠定了基础。”
塑造早期生活
在过去的三年中,彼得森领导这项研究,首先观察到随着时间推移早产儿的小脑变小。与UCSF的MRI专家和神经学家合作,团队将小脑尺寸缩小与脑出血联系起来,而不是其他可能的原因。
彼得森表示:“在这一关键的发育阶段,小脑经历快速变化,并且极其容易受到损伤。任何阻碍SHH通路的因素可能对大脑产生显著影响,这促使我们调查纤维蛋白的作用。”
在UCSF的儿科神经病学家多恩·加诺博士领导的MRI分析的配合下,团队进行了动物模型实验,以理解纤维蛋白如何影响SHH通路和神经元生长。
格拉斯顿神经疾病研究所主任伦纳特·穆克称赞这项研究解决了一个基本的生物医学问题,并且有潜力防止早期婴儿中出现持久的神经问题。
穆克强调:“该团队的发现有可能改变遭受脑出血的年轻患者的生命轨迹。当前的关注点是加快将这项研究转化为临床实践。”