研究人员开发了创新工具来研究活体动物大脑中的神经信使蛋白，即神经肽。研究结果表明，神经肽是小鼠大脑恐惧电路中的主要沟通者，揭示了多种神经肽在此过程中协同工作。这一发现帮助解释了为何某些专注于单一神经肽的临床试验未能成功。从这些工具和研究中获得的见解可以为与恐惧相关的神经系统疾病如创伤后应激障碍（PTSD）和焦虑症的药物开发提供信息，增强疼痛管理解决方案，并为大脑中其他神经电路提供启示。
想象一下，您不小心抓住了热铸铁煎锅的把手——痛苦和忧虑几乎立刻袭来。感觉信号激活您手指中的疼痛感受器，通过脊髓向脑干传递信息。在这里，特定的神经元将这些疼痛信号传递到杏仁体，这是一个调节您的情绪恐惧反应并帮助您记住未来远离热煎锅的脑区。
疼痛快速转化为威胁记忆使研究人员相信，被称为神经递质的快速反应分子负责这一过程。然而，Salk研究员进行的一项研究揭示，较大且反应较慢的分子即神经肽实际上是恐惧电路中的主要信使。
虽然神经肽以其在大脑沟通中的作用而受到认可，但由于科学家们开发了合适的工具在活体动物中研究它们，复杂性仍然难以捉摸。为调查神经肽在这一电路中的功能，Salk团队开发了两种新型工具，使研究人员能够实时观察和调节活小鼠中的神经肽释放。
他们的研究于2024年7月22日发布在《Cell》上，证明神经肽而非神经递质是这一恐惧电路中的主要信使，多个神经肽在此过程中共同工作。这些发现为创造更有效的疼痛缓解药物和新的与恐惧相关的疾病（如PTSD和焦虑症）的治疗方法持有潜力。
“关于神经肽还有很多需要学习的，但在Salk，我们在诺贝尔奖得主罗杰·吉尔明的遗产基础上强调它们的重要性并推进我们的研究，”资深作者Sung Han说，他是Salk的副教授和先锋基金发展主席。“为此，我们开发了两种基因编码工具，用于监测和静默神经末梢释放的神经肽。我们相信这些进展将极大增强神经肽研究，而我们关于它们在恐惧处理中的角色的发现仅仅是开始。”
处理和响应环境刺激需要信号穿越身体和大脑，这是通过创造结构化电路来指导信息流的神经元来实现的。神经元通过发送和接收神经递质和神经肽等物质进行互动。
传统上，神经肽被视为神经调节剂，帮助和调节主要神经递质的功能。然而，过去的研究人员，包括罗杰·吉尔明，提出神经肽本身也可以作为主要传递体——这一假设因缺乏观察和操作活体动物中神经肽释放的工具而未能得到严谨测试。Salk团队旨在通过开发新工具深入探索神经肽，以加深对其在大脑电路中作用的理解。
为了专注于神经肽，Han的团队利用了一个独特的特征：虽然神经递质被 contained 在称为突触小泡的小包装中，神经肽则存在于大型密集核心小泡中。通过工程化专门的生化仪器来针对这些大型小泡，他们创建了神经肽传感器和静默器。传感器附着在大型密集核心小泡上，释放时发出荧光，允许科学家实时观察神经肽释放。静默器选择性地分解这些大型小泡中的神经肽，为不了解神经肽缺失情况下的大脑活动提供了见解。
“我们引入了一种开创性的方法来跟踪活体动物大脑中神经肽的运动和功能，”研究的第一作者、Han实验室的博士后研究员金东一说。“这些创新将增强我们对神经肽电路的理解，并使神经科学家能够研究以前难以解决的问题。”
使用他们新开发的神经肽工具以及现有的监测谷氨酸（大脑中最常见的神经递质）的仪器，研究人员调查了神经肽和谷氨酸在暴露于旨在触发恐惧电路的轻微刺激时的反应。结果表明，与谷氨酸不同，神经肽在刺激时释放，静默神经肽释放降低了恐惧反应，而谷氨酸静默没有明显影响。
Han既感到惊讶又感到满意，因为这一脑干恐惧电路从根本上依赖于神经肽进行消息传递，而非谷氨酸。此外，他们的研究还确认了对PACAP（与调节惊恐障碍相关的神经肽）的调查。
“这些开创性的工具和见解代表了朝着改善神经疾病药物开发的重要一步，”Han解释说。“我们的研究结果表明，多个神经肽在一个小泡内共包装并在疼痛刺激下集体释放。这一认识使我们推测，某些针对单一神经肽的临床药物失败可能是由于我们之前对它们共同作用的低估。掌握这一知识后，我们现在可以开发能够针对多种神经肽受体的新药，从而更有效地增强镇痛效果并治疗如PTSD等与恐惧相关的疾病。”
借助他们的新神经肽工具包，研究团队计划深入研究其他大脑电路和过程。未来对多种脑区神经肽信号的研究，加上他们对需同时针对多个神经肽理解的新认知，可能推动开发出针对各种神经疾病的更有效药物。
