在过去的一个世纪里，一种曾经致命的蚊子传播病毒已演变为不再危害人类。最近的研究表明，病毒感染人类细胞的能力变化与疾病和死亡人数的减少相对应。这些发现为病毒学提供了重要的见解，可能会增强对未来其他病毒疾病疫情的准备。
西部马脑炎的叙述及其从致命疾病的转变包含了关于病原体如何获得或失去从动物感染人类能力的重要课程。
这一叙述体现在哈佛医学院最近的研究中，该研究揭示了西部马脑炎病毒用于感染人类的机制，并将这一能力随时间变化与该病原体导致的疾病和死亡率降低联系起来。
根据研究人员的说法，7月24日在Nature上发表的研究结果为公共卫生官员为未来病毒爆发做好准备提供了重要的教训。
研究的历程充满了意外的发展，科学家们指出，这些结果挑战了几项用于理解病毒与人类细胞相互作用及疫情起伏的基本假设。这包括病毒通常通过一个单一的宿主受体来入侵和感染细胞的信念。
“这真是一个科学侦探故事，”研究的高级作者、哈佛医学院布拉瓦特尼克研究所的微生物学副教授乔纳森·阿伯拉罕（Jonathan Abraham）表示。“病毒不断给我们惊喜，并传授了关于研究病毒的宝贵经验。”
研究人员确定了过去一个世纪以来，病毒的不同株在感染几种动物（包括马、人和鸟）时所使用的特定蛋白质。他们的结果将病毒在引起人类和马疾病能力上的差异与病毒基因组的变化相关联，这些变化使得病毒无能力靶向人类和马细胞中的蛋白质，同时仍保持感染作为病毒储存池的鸟类和爬行动物的能力。
病毒靶向宿主细胞的能力的意外多样性和波动强调了广泛研究病毒的重要性，包括时间、地理和宿主种类，以跟踪潜在的疫情和监测新兴的传染威胁。
病毒的演变
这一叙述的主角是西部马脑炎病毒（WEEV），它属于一种称为阿尔法病毒（alphaviruses）的病毒家族。
理解病毒如何与宿主相互作用的一个关键方面是了解病毒入侵细胞并建立感染的确切途径。
WEEV和其他阿尔法病毒通常将一个刺突蛋白附着在宿主细胞表面一个兼容的蛋白质——受体上。病毒与受体结合后，得以进入细胞。一旦进入，它就劫持细胞的资源以进行复制、传播和生存。
研究人员创建了来自不同时间和地点的各种病毒株的无致病性复制品，以评估其在实验室培养皿中感染宿主细胞的能力。他们还对某些株在小鼠上进行了测试。
已知几种危险的WEEV病毒株在马和人中引起严重的脑炎。多年来，成千上万的马死亡，数百人患病。20世纪20年代至中期，北美的人类病例致死率高达15%。
阿伯拉罕的团队发现，这些早期的一些病毒株能够将它们的刺突蛋白附着在动物细胞的多种受体上。这个发现是意外的，因为病毒学中的主流观点认为，病毒通常只针对一种类型的宿主细胞受体。
研究人员观察到，在频繁爆发的那些年，流行的病毒株能够利用人类和马脑细胞上存在的多种受体，包括称为PCDH10和VLDLR的蛋白质。
根据疾病控制与预防中心的数据，尽管病毒仍在鸟类、蚊子和其他动物中循环，但美国最后一次记录到的人类疫情发生在1987年。从那时起，美国只报告了五例病例。
相反，当研究人员检查2005年从加利福尼亚的蚊子中分离的更近的病毒株时，他们发现病毒的刺突蛋白不再能够识别人类受体，但仍保持与鸟类中的类似蛋白的相互作用。
基于这些发现，研究人员提出病毒演化的可能性，可能是因为马可以接种疫苗，并且在农业或交通部门中数量不足以有效扩增病毒。或者，他们建议病毒可能通过抗原漂变适应——这是一个随机突变产生微小变化的过程，它可以改变病毒与宿主的相互作用。无论是什么原因，研究人员指出，病毒刺突蛋白形状上的微小变化影响了它们与细胞受体结合的能力。
这在病毒靶向的受体的变化可能是该病毒在北美作为人类病原体“沉没”的主要因素，研究团队表示。科学家们指出，对病毒受体动态复杂性的这种新理解对理解该病毒或类似病毒未来可能复发至关重要。
“我们需要理解病毒在休眠时会发生什么，以便在它们重新出现时做好更好的准备，”首席作者、哈佛医学院病毒学项目的博士生李婉玉（Wanyu Li）表示。
例如，确定致命变种病原体是否在孤立的昆虫种群中存活，或病毒是否获得感染其他动物的能力，可以作为潜在认为已根除疾病可能复发的宝贵警示信号。
病毒复杂的行为
通过实验，研究人员发现某些历史上的WEEV病毒株表现出意想不到的行为。
团队使用东部马脑炎病毒——一种比WEEV更致命的亲属——作为一些实验的对照。在一次测试中，他们发现一个旧的WEEV株能够利用与东部病毒相同的受体，而这一成就新型的WEEV株却未能达到。他们还发现不同的WEEV株利用不同的受体。有些株可以结合鸟类受体蛋白，但不能结合人类或马细胞中的受体。
这些发现有力地提醒我们，病毒存在于一个动态系统中，病毒本身也是动态的，在时间和地理区域间表现出微妙而至关重要的差异。研究人员特别提到，快速演变的SARS-CoV-2病毒导致了COVID-19大流行。
“这是一个警示信号，”阿伯拉罕表示。“这告诉我们，仅仅研究病毒的一个株并不能提供完整的理解。病毒看似简单，但实际上相当复杂，并且不断进化。”
利用教训进行疫情准备
在病毒学中，研究人员通常只评估有限范围的病毒株。最近的发现真正抓住了病毒的复杂性。
“在研究这些复杂系统的多样性时，等待发现的生物学知识非常丰富，”阿伯拉罕说。他还强调了在准备潜在爆发时，尽可能检查更多病毒多样性的关键需求。
众多病毒根据亚伯拉罕的说法，生活在我们周围的昆虫和动物中蓬勃发展。例如，普瓦桑病毒在新英格兰地区广泛存在，有时可能会重新出现，导致严重或改变生活的疾病。
亚伯拉罕提到，有多个因素可以解释这些重新出现的现象。普瓦桑病毒是否有不同危险等级的不同株？环境变化或病毒本身的进化变化是否在引发新的疫情中起到作用？通过研究这些因素以及广泛的病毒多样性，研究人员可以增强预测和防范疫情的能力。
在一个意想不到的发展中，当亚伯拉罕和他的团队进行实验时，南美洲报道了WEEV病毒的复发，这是一个早前病例显著下降的地区。看来，南美和北美的病毒株在基因上是不同的；此外，南美变种的病毒无法存活足够长的时间，因此无法有效地通过候鸟在大陆之间传播。尽管如此，亚伯拉罕指出，南美最近的疫情突显了对这些不可预测的进化病毒保持持续警惕和改善科学理解的必要性。
“WEEV的回归让我们所有人都感到意外，”李说。“现在我们知道它的细胞宿主受体，我们拥有深入研究WEEV复发背后分子因素所需的工具。”
亚伯拉罕和他的团队目前正在研究与南美最近疫情相关的病毒株。
“病毒基因组的一个小变化、雨季强度的增加促进蚊虫种群，或人类居住或工作模式的变化都可能引发疫情，”亚伯拉罕警告。“我们获得的知识越多，就越能保护自己。”
作者、资金、披露
其他贡献者包括哈佛医学院的ChieYu Lin、Himanish Basu、Jessica Oros、Tierra Buck、Praju V. Anekal、Jesse Plung、Xiaoyi Fan、Wesley Hanson、Haley Varnum、Adrienne Wells、Colin J. Mann、Laurentia V. Tjang、Pan Yang、Brooke M. So Yoen Choi、Isaac M. Chiu、Vesna Brusic、Paula Montero Llopis、Joshua M. Boeckers和Hisashi Umemori，以及德克萨斯州大学医学分部的Jessica A. Plante、Rachel A. Mitchell、Divya P. Shinde、Jordyn L. Walker、Scott C. Weaver和Kenneth S. Plante。
这项研究得到了巴罗斯·温科姆基金会传染病发病机制奖、Vallee Scholar奖、史密斯家庭基金会远征奖、查尔斯·E.W. 格里内尔信托奖、NIH R01 AI182377资助、G. 哈罗德和劳拉·Y. 马瑟斯基金会奖、NIH T32AI700245、T32GM144273、NIH R24 AI120942、杰克逊-维贾基金、NIH T32 CA009216-40和NIH R01 MH125162资助。
作者对哈佛医学院的Micron（北四方显微镜资源）核心、分子电子显微镜核心设施和免疫学流式细胞术设施的协助和支持表示感谢。他们还感谢德克萨斯州大学医学分部的Grace H. Raphael对涉及真实病毒的实验所做的贡献。
