最近的一项研究为再生医学中起重要作用的分子机制提供了新见解。这项研究集中于肿瘤坏死因子-α(TNF-α)及其相关受体,称为TNFR。这些分子在生物医学领域中具有重要意义,因为它们与多种疾病相关,包括与2型糖尿病相关的肥胖、炎症性肠病和多种癌症。
由巴塞罗那大学领导的新研究揭示了再生医学背后的分子机制。这项研究的重点是肿瘤坏死因子-α(TNF-α)及其受体TNFR,这在生物医学中至关重要,因为它们在诸如与2型糖尿病相关的肥胖、炎症性肠病和不同癌症等多种疾病中发挥作用。
这项研究刊登在《EMBO期刊》的新闻与观点栏目中,由巴塞罗那大学生物学院和生物医学研究所(IBUB)的弗洛伦西·塞拉斯教授主导。研究还包括来自大学生物多样性研究所(IRBIO)、基因组调控中心(CRG)和奥古斯特·皮·伊·苏涅生物医学研究所(IDIBAPS)的专家的合作。
根据来自巴塞罗那大学遗传学、微生物学和统计学系的弗洛伦西·塞拉斯的说法,“分泌的肿瘤坏死因子可以检测并附着在邻近细胞表面的其受体TNFR上。这一结合激活了TNFR受体,并调节包括细胞生长、凋亡(细胞死亡)和适应性免疫在内的多种过程。”
研究结果表明,调节细胞活动的蛋白质TNF-α有两个TNFR受体,在生物组织受损时可以产生完全相反的效应。具体而言,一个受体促进细胞存活和愈合,而另一个则可以触发细胞死亡。
利用Drosophila melanogaster模型,这项研究有望为开发TNFR受体的激动剂和拮抗剂提供信息,这可能增强重度烧伤、炎症性肠病或某些癌症患者上皮组织的再生。
Drosophila: 人类疾病研究的宝贵模型
细胞之间的相互作用对生物体的生长和正常功能至关重要。这种沟通的途径是特定分子的分泌,例如肿瘤坏死因子(TNF-α),其在生物细胞、组织和器官中发挥专用作用。
塞拉斯详细解释道:“分泌的TNF可以找到并结合到位于邻近细胞膜上的TNFR受体上。这种相互作用导致TNFR受体的激活,影响细胞增殖、细胞死亡和适应性免疫等多种过程。”
哺乳动物基因组中含有十九种TNF分子和二十九种TNFR受体,突显了这些分子在人类相互作用的复杂性。相比之下,像D. melanogaster这样的生物只具有一个肿瘤坏死因子(称为Eiger或Egr)和两个TNFR,称为Grindelwald(Grnd)和Wengen(Wgn)。
“由于这种简单性,加上可用于Drosophila的各种遗传工具,我们利用这种模式生物研究TNF-α/TNFR的调控和功能,”研究人员说道。
角色对比的受体
尽管TNF-α和TNFRs与急性和慢性疾病都有关系,但“这些成分如何支配相互矛盾的细胞过程,如存活与死亡的精确机制仍然较少被描述,”塞拉斯指出。
这项研究将为学生José Esteban-Collado的博士论文提供证据,证明TNFRs Grnd和Wgn的不同和对立作用。“Grnd受体通过特定的TRAF2-dTAK1-JNK信号通路促进程序性细胞死亡(凋亡),以清除受损细胞,该过程依赖于TNF-α Egr,”塞拉斯解释道。相反,他指出Wgn受体支持细胞存活和组织再生,独立于TNF-α Egr参与TRAF1-Ask1-p38信号通路。
塞拉斯进一步阐述说:“本质上,第一个受体依赖于配体结合以激活,而第二个可以在没有与配体相互作用的情况下启动信号传导。因此,每个TNFR引导其信号以实现不同的角色。”他强调TNFR通信机制必须在不同TNFR的行为、它们触发的分子信号及其对配体(TNF-α)的依赖性或缺失之间创造平衡。
从受损细胞到健康细胞的分子信号
当细胞死亡或受损时,它们会向健康细胞发送信号,促使后者替代失去功能的细胞并开始组织再生。研究概述了受损细胞如何释放反应性氧种(ROS),健康的周围细胞检测到这些信号以开始受影响组织的再生。
塞拉斯澄清道:“在病理背景或组织损伤后,每个受体显示出不同的反应。最初,受损组织产生TNF-α Egr,该因子与细胞表面的Grnd结合。这种相互作用被内化,导致程序性细胞死亡(凋亡)。与此同时,这些正在死亡的细胞释放ROS,这些ROS作为警报信号向邻近健康细胞发出组织损伤的警告。”他补充道:“ROS随后在健康细胞中直接激活Wgn,而不需要Egr,激发保护信号级联,确保组织存活和再生。”
这项新研究的发现支持了一种模型,即受损组织中的ROS可以触发周围健康细胞中的Wgn依赖信号以促进组织再生。
利用一种复杂的二元系统,该系统允许在特定组织区域进行基因操控,研究人员还发现TNFR Wgn在激活p38激酶中的关键作用,而Grnd则没有。塞拉斯总结道:“在健康细胞中,p38对于启动组织修复所需的完整基因机制至关重要。”