麻醉剂丙泊酚可能对创造新型癫痫及其他神经系统疾病的治疗方法具有重要意义，一项近期研究表明。
由威尔康奈尔医学院和瑞典林雪平大学的研究人员领导的一项最新研究表明，麻醉药丙泊酚可能在发展癫痫和各种神经疾病的创新治疗方法中发挥关键作用。
该研究于7月31日发表在《自然》期刊上，详细阐述了研究人员如何揭示丙泊酚抑制不同神经类型中普遍存在的离子通道蛋白HCN1的复杂结构机制。抑制HCN1被视为解决癫痫和慢性疼痛等神经问题的有希望的策略。研究人员意外地发现，丙泊酚以可以恢复HCN1功能的方式与HCN1结合，特别是当通道出现与癫痫相关的两种突变之一时。
研究的共同高级作者之一、威尔康奈尔医学院教授克里娜·尼米基安博士表示：“我们可能利用丙泊酚独特的HCN1结合模式来治疗耐药性癫痫及其他与HCN1相关的疾病，无论是通过重新利用丙泊酚本身，还是开发新的、更有针对性的药物，以相似机制发挥作用。”
林雪平大学生物医学和临床科学系的教授彼得·拉尔松博士是另一位共同高级作者。
该研究的主要作者是威尔康奈尔医学院麻醉学系克里娜·尼米基安实验室的博士后研究员伊丽莎白·金博士；另一位博士后研究员、拉尔松实验室的吴晓安博士是共同第一作者。威尔康奈尔医学院的阿莱西奥·阿卡尔迪博士和彼得·戈德斯坦博士也为此研究做出了贡献。
人类有四种类型的HCN离子通道——HCN1到HCN4——主要位于心脏和神经系统细胞中。这些通道充当开关，调节细胞膜上的电压。当电压达到特定阈值时，它们打开，允许带正电荷的钾离子和钠离子流入，从而使细胞去极化。这一关键作用解释了为什么HCN通道被称为起搏通道，因为它们有助于控制大脑和心脏细胞的节律活动。
通过冷冻电子显微镜等技术，研究人员检查了丙泊酚如何选择性地减少HCN1的活动，相比其他HCN通道。他们发现丙泊酚在通道蛋白中央孔结构的特定凹槽中结合，使得孔打开变得困难。
在研究丙泊酚与HCN1的相互作用时，研究人员还观察了该药物对通道已知突变体的影响，包括与早发性癫痫脑病（EIEE）等困难癫痫病症相关的过度开放的变体。他们惊讶地发现，丙泊酚可以将两种不同EIEE相关的HCN1突变的功能恢复到正常或接近正常的水平。
通过他们的研究，形成了一个模型，突变破坏了HCN1感应电压和打开孔的能力。然而，丙泊酚成功地重连了这些机制，恢复了膜电压对离子流的控制。
这些发现开启了至少两条潜在的治疗途径。其一是利用丙泊酚这种已存在并获得批准的药物，治疗与HCN1突变相关的癫痫，以及可能的其他HCN1相关疾病。尽管丙泊酚是一种强效麻醉剂，需要谨慎的医疗监督，但在低剂量下使用可能不会引起全身麻醉。
研究人员称，另一条途径是利用关于丙泊酚结合的新结构洞察，设计出改变后的非麻醉性衍生物，甚至完全不同的化合物，以类似的方式与HCN1相互作用，同时避免影响其他通道以最小化副作用。
金博士提到：“为了做到这一点，我们需要更好地理解丙泊酚为何比其他HCN通道更有效地抑制HCN1。”
该研究部分由国家医学科学研究所和国家神经疾病与中风研究所资助，双方均为国家卫生研究院的一部分，资助编号包括GM124451、GM139164、GM128420、R42NS129370、NS137561和GM145091。哈特威尔基金会也提供了额外支持。
