NMDAR蛋白在各种认知操作中扮演着关键角色，特别是在记忆方面。它的动作高度协调，类似于一场精心策划的舞蹈表演。最近，研究人员揭示了这一蛋白如何执行一种类似于“扭转”的挑战性舞蹈动作。这一发现可能为开发与NMDAR更有效互动的新药物化合物铺平道路。
蛋白质处于一种持续运动状态，不断调整其结构以在我们体内执行特定角色。NMDAR蛋白在我们的大脑中进行着特别复杂的舞蹈，即使是微小的失误也可能导致各种神经系统问题。NMDAR与神经递质谷氨酸和另一种分子甘氨酸相互作用。这些相互作用决定了NMDAR的运动。一旦其常规动作结束，NMDAR就会打开，形成一个离子通道，产生对认知任务（如记忆）至关重要的电信号。
挑战在于，研究人员一直无法确定NMDAR序列中的最后一步——直到现在。冷泉港实验室的广濑教授及其团队已解码了NMDAR转变为开放状态的重要动作。基本上，他们揭示了NMDAR的“扭转”。
为了记录这一关键步骤，广濑和他的合作者采用了一种称为电子冷冻显微镜（cryo-EM）的方法，该方法可以在实时中可视化冷冻的蛋白质。最初，团队需要在成像时稳定一种特定类型的NMDAR，即GluN1-2B的开放状态。广濑与埃默里大学的Stephen Traynelis教授和Dennis Liotta教授合作，他们共同确定了一种分子，帮助保持NMDAR的开放构型。
“这不是最稳定的形式，”广濑指出。“NMDAR内部的许多成分独立移动，但必须完美同步才能打开离子通道。我们需要在合适的时刻正确数量的电信号，以便进行适当的行为和认知功能。”
冷冻电子显微镜图像使科学家能够准确观察NMDAR在其“扭转”过程中原子的运动。这一见解最终可能导致能够恢复表现不佳的NMDAR正确运动的药物化合物。针对NMDAR的增强药物也可能对治疗阿尔茨海默病和抑郁症等神经疾病有益。
“化合物最初往往不完美地结合到蛋白质口袋中。这可以帮助我们与化学家一起识别更准确填补这些空间的方法。这可以增强药物的有效性。此外，口袋的形状是独特的，但其他蛋白质可能具有相似的形状，这可能导致副作用。因此，针对特异性的靶向至关重要，”广濑阐述道。
大脑中确实存在多种类型的NMDAR。广濑实验室最近的另一项研究首次揭示了GluN1-3A NMDAR，令人惊讶的是其展现出完全不同的运动。这种独特的常规动作导致了不典型的电信号模式。
总之，我们正在掌握扭转。接下来：头旋转。
