研究人员发现了一种在实验室中研究衰老神经元的新方法，消除了进行脑活检的必要性。这一进展有助于创建准确的模型，了解衰老如何影响晚发性阿尔茨海默病的发病。通过检查这些细胞，研究人员发现了被称为逆转录可转座元件的遗传结构，这些元素在我们衰老时改变了它们的行为，并在晚发性阿尔茨海默的形成中发挥了作用。这项研究为专注于这些遗传变化的新治疗方法开辟了潜在途径。
华盛顿大学医学院的一个团队创建了一种模拟衰老对阿尔茨海默病发展影响的技术。他们的创新方法使他们能够在实验室环境中检查老化的神经元，而不需要进行脑活检，这可能增强我们对该疾病的理解，并帮助制定新的治疗方案。
研究人员将来自晚发性阿尔茨海默病患者的皮肤细胞转化为神经元。晚发性阿尔茨海默是一种渐进性疾病，通常在个体达到65岁或以上时才会表现出来。这些实验室培养的神经元首次成功复制了这种类型痴呆症的特征特征，如淀粉样β的积累、tau蛋白沉积以及神经元细胞的死亡。
在他们的研究中，科学家发现细胞基因组的特定元素——被称为逆转录可转座元件——在人的老化过程中表现出不同的活性水平，这对晚发性阿尔茨海默病的进展有贡献。这一发现可能为针对这些元素的创新治疗策略铺平道路。
新研究于8月2日发表于《科学》期刊。
高级作者安德鲁·尤（Andrew Yoo）博士，一位发育生物学教授，解释说：“散发性的晚发性阿尔茨海默病是最普遍的类型，占所有阿尔茨海默病例的95%以上。在实验室中研究这种情况一直很具挑战性，因为其复杂性和多种风险因素，其中衰老是一个重要因素。直到现在，我们缺乏在晚发性阿尔茨海默背景下研究衰老对细胞影响的方法。”
此前，旨在理解阿尔茨海默病的动物研究主要集中在具有特定遗传突变的老鼠身上，这些突变会导致年轻个体发生遗传性早发性阿尔茨海默病。虽然这种方法为疾病的某些方面提供了见解，但并不能准确代表大多数在老年人中散发发展的病例。为了在实验室环境中更好地模拟该疾病，尤的团队采用了一种被称为细胞重编程的技术。
这一新方法涉及将来自活患者的易于获取的人类皮肤细胞转化为神经元，使得在不涉及脑活检风险的情况下研究阿尔茨海默的影响。这也确保了神经元的老化特征得以保留。尤和他的团队此前曾利用被称为微RNA的小型RNA分子来开创这一转化方法，最初专注于亨廷顿病——另一种通常在成年人出现症状的遗传性神经疾病。
一旦皮肤细胞被重编程为脑细胞，科学家观察到这些新的神经元可以在薄胶中繁茂生长或自发形成小簇，类似于被称为球形体的小型三维脑结构。他们比较了来自散发性晚发性阿尔茨海默病患者、遗传性阿尔茨海默病患者和健康年龄相近个体的球形体。
阿尔茨海默患者的球形体迅速显示出淀粉样β积累和神经元之间形成tau缠结的迹象。此外，与炎症相关的基因活性增加，随后出现神经元细胞死亡，这与阿尔茨海默患者的脑部扫描结果相呼应。相反，来自年长健康供体的球形体则表现出极少的淀粉样沉积，表明尽管衰老确实会导致某些淀粉样积累，但在阿尔茨海默患者中恶化情况则显著更糟。
此外，包括首席作者赵隼（Zhao Sun）博士在内的研究团队发现，针对晚发性阿尔茨海默病患者球形体的药物治疗，旨在抑制早期疾病阶段的淀粉样β斑块形成，显著减少了这些沉积。然而，当治疗在某些斑块已经形成后才开始时，对减少淀粉样β水平的影响很小或没有影响。这些结果突显了在早期阶段识别和解决疾病的重要性。
研究还揭示了逆转录可转座元件——在基因组中重新定位的DNA片段——在晚发性阿尔茨海默病病理中的参与。使用抗逆转录病毒药物拉米夫定（也称为3TC）抑制这些“跳跃基因”显示出积极效果：晚发性阿尔茨海默患者的球形体中，淀粉样β和tau缠结的数量较少，神经元死亡也有所减少，而与安慰剂对照的球形体相比效果明显。重要的是，拉米夫定对早发性、遗传性阿尔茨海默患者的球形体没有好处，这表明散发性晚发性阿尔茨海默病与遗传性病症之间存在不同的分子机制。
尤表示：“这个新的模型系统帮助我们识别了逆转录可转座元件在疾病进程中的作用。我们对通过针对这些元素的药物治疗来缓解损伤的能力感到鼓舞。我们期待进一步探索这一模型，努力为晚发性阿尔茨海默病开发个性化治疗方案。”
该团队计划进行更多研究，使用由各种脑细胞（包括神经元和胶质细胞）组成的球形体。
Sun Z, Kwon J, Ren Y, Chen S, Walker CK, Lu X, Cates K, Karahan H, Sviben S, Fitzpatrick JA, Valdez C, Houlden H, Karch CM, Bateman RJ, Sato C, Mennerick SJ, Diamond MI, Kim J, Tanzi RE, Holtzman DM, Yoo AS. 通过直接神经元重编程建模晚发性阿尔茨海默病神经病理。《科学》。2024年8月2日。
华盛顿大学已就这一研究申请了一项美国专利，标题为“通过三维直接神经重编程建模人类神经元中的阿尔茨海默病”，申请号为020529/US-NP。
这项研究得到了以下机构的资助：阿尔茨海默病法雷尔家庭基金；治愈阿尔茨海默病基金；Centene基金；Mallinckrodt学者奖；华盛顿大学神经基因组学与信息学中心（NGI）试点奖；华盛顿大学儿童发现研究所和圣路易斯儿童医院，资助号为CDI-CORE-2015-505和CDI-CORE-2019-813；巴恩斯-犹太医院基金会，资助号为3770和4642；以及美国国立卫生院（NIH），资助号为RF1AG056296、R01NS107488、R01AG0789640和AG066444。
