在细菌中的“环状”发现引发了关于我们自身基因组构成的基本问题，并揭示了新遗传疗法的潜在丰富材料。
自从科学家在1960年代解码遗传密码以来，我们的基因似乎清晰地揭示了它们的秘密。通过将我们的染色体解释为直线的字母串，如同书中的句子，我们可以在我们的DNA中确定基因并理解基因序列的改变如何影响我们的健康。
这一简单的原则被认为是普遍适用的，从人类到细菌。
然而，哥伦比亚大学的研究人员最近进行的一项研究对这一想法提出了质疑，表明细菌能够产生临时的、自由漂浮的基因，这表明类似的基因可能存在于我们已知基因组之外。
“这一发现挑战了一个信念，即染色体包含了细胞生成蛋白质所需的全部指令，”该研究的领导者、瓦杰洛斯医师与外科医师学院生物化学和分子生物学副教授塞缪尔·斯特恩伯格解释道，他与MD/PhD学生斯蒂芬·唐共同领导了这项研究。
“我们现在明白，至少在细菌中，可能存在一些未在其基因组中记录的额外指令，但这些指令对于细胞的生存仍然至关重要。”
“惊人”和“外星生物学”
科学界几个月前在研究首次发布时已经表达了他们的惊讶。《自然新闻》的一篇文章将这一发现称为“外星生物学”，形容其“惊人”和“震惊”。
“这一发现一直让我们感到难以置信，”唐回忆道，“随着机制变得愈发清晰，我们从怀疑转变为惊奇。”
细菌和针对它们的病毒之间已经进行了长期的斗争，病毒试图将它们的DNA整合到细菌基因组中，而细菌则创新方法（如CRISPR）来抵御这些攻击。许多细菌的防御策略仍未被发现，这可能导致新型基因组编辑技术的出现。
斯特恩伯格和唐关注的独特细菌防御系统相当独特：它利用一段没有明确定义作用的RNA和一个逆转录酶，后者利用RNA模板构建DNA。最典型的细菌防御机制是切割或降解入侵的病毒DNA，因此通过DNA合成来保护基因组的概念让唐感到困惑。
自由漂浮基因
为了理解这一非常规防御是如何运作的，唐开发了一种新技术来识别由逆转录酶生成的DNA。他发现的DNA既冗长又重复，包含了防御系统RNA中发现的短序列的多个实例。
他随后意识到这段RNA折叠成一个环，使逆转录酶能够多次缠绕它，产生这种重复的DNA。“这就像试图复印一本书，但复印机不断输出同一页，”斯特恩伯格解释道。
研究人员最初怀疑他们的实验或者酶在错误生产无意义的DNA。
“就在那时，斯蒂芬进行了巧妙的调查，发现这个DNA分子是一个完全功能的、自由漂浮的、临时基因，”斯特恩伯格表示。
研究人员称之为Neo的这个基因编码的蛋白质被发现是细菌抵御病毒的关键成分。病毒感染刺激该蛋白质的产生，进而抑制病毒的繁殖和对相邻细胞的感染。
人类的外染色体基因？
如果在更复杂的生物的细胞中发现类似的自由漂浮基因，斯特恩伯格认为“这将是一个绝对革命性的发现。” “可能存在一些不在任何23个人类染色体中的基因或DNA序列。也许它们仅在特定条件下生成，在特定的发育或遗传背景中，却对我们正常生物功能至关重要。”
实验室目前正利用唐的技术寻找由逆转录酶生成的人类外染色体基因。
人类基因组中已知有数千个逆转录酶基因，其中许多功能尚不明确。“存在相当大的空白，如果填补这个空白，可能会揭示一些迷人的生物学见解，”斯特恩伯格指出。
基因编辑的新来源
虽然利用CRISPR编辑技术的基因疗法正在进行临床试验（其中一项去年获得批准用于镰状细胞病），但CRISPR并非没有缺陷。
将CRISPR与逆转录酶结合的新方法为基因组工程师提供了增强的能力。“逆转录酶允许在CRISPR剪切的位置融入新信息，这是单独依靠CRISPR无法实现的，”唐解释道，“但一般做法依赖于几十年前发现的同一逆转录酶。”
负责Neo的逆转录酶具有特定特性，可能使其成为实验室基因组编辑和新基因疗法开发的更优选择。此外，细菌中还有其他尚未探索的逆转录酶。
“我们相信细菌可能拥有丰富的逆转录酶，这些逆转录酶在我们掌握其机制后，可能成为新技术的宝贵起点，”斯特恩伯格总结道。
