在探索海洋藻类如何产生复杂毒素的过程中，加州大学圣地亚哥分校斯克里普斯海洋研究所的科学家们发现了有史以来生物学中最大的蛋白质。这一发现揭示了藻类为产生其复杂毒素而开发的独特生物系统，并为化学组装的新技术开辟了道路，这可能会推动医学和材料科学的进步。
在研究某种藻类物种Prymnesium parvum产生导致大量鱼类死亡的毒素的过程中，科学家们识别出一种他们称之为PKZILLA-1的蛋白质。
斯克里普斯的海洋化学家兼新研究的主要作者布拉德利·穆尔（Bradley Moore）评论道：“这就是蛋白质的珠穆朗玛峰。这拓宽了我们对生物能力的理解。”
PKZILLA-1的大小比之前在人体肌肉中发现的记录保持者肌动蛋白（titin）大25%。肌动蛋白的长度可达到1微米（0.0001厘米或0.00004英寸）。
这项研究发表在Science上，并得到了美国国立卫生研究院和美国国家科学基金会的支持，强调PKZILLA-1和另一种大型蛋白质PKZILLA-2对于合成作为藻类毒素的巨大复杂分子prymnesin至关重要。研究还识别出不寻常的大基因，这使得Prymnesium parvum能够构建这些蛋白质。
确定负责prymnesin生产的基因可以通过使水质检测集中在基因而非毒素本身，从而增强对这种物种有害藻类暴发的监测。
穆尔实验室的博士后研究员、论文的共同第一作者蒂莫西·法伦（Timothy Fallon）解释道：“通过检测基因而不是毒素，我们可以在藻类暴发之前识别出它们，而不仅仅是在释放毒素之后才发现它们。”
发现PKZILLA-1和PKZILLA-2揭示了藻类合成这些独特结构毒素的复杂细胞过程。这种对毒素生产的深入洞察可能对科学家开发新的医疗或工业化合物有所帮助。
穆尔表示：“通过理解自然如何掌握其化学过程，我们，作为科学家，有可能将这些见解应用于创造有利产品，无论是新的抗癌药物还是新型面料。”
Prymnesium parvum被广泛称为金色藻类，是一种单细胞生物，全球存在于淡水和海水环境中。这种藻类的暴发由于其毒素prymnesin导致大量鱼类死亡，prymnesin损害鱼类及其他水生生物的鳃。2022年，波兰和德国之间的奥得河发生了一次金色藻类的暴发，导致500-1000吨鱼类死亡。这种微生物在德克萨斯州到斯堪的纳维亚的地方破坏水产养殖。
prymnesin属于一种称为聚酮聚醚（polyketide polyethers）的毒素类别，其中包括引起佛罗里达红潮的brevetoxin B和对南太平洋和加勒比海的珊瑚礁鱼类构成风险的西加托毒素(ciguatoxin)。这些毒素是生物中最大和最复杂的分子结构之一，研究人员数十年来难以理解微生物如何产生如此庞大而复杂的分子。
自2019年起，穆尔、法伦和穆尔实验室的另一位博士后研究员维克拉姆·申德（Vikram Shende）开始努力阐明金色藻类在生化和基因层面合成其毒素prymnesin的过程。
研究小组首先解码金色藻类的基因组，并寻找负责prymnesin生产的基因。传统的基因组分析没有产生显著结果，促使研究小组转向适用于识别特别长基因的替代方法。
申德说：“我们成功找到了这些基因，揭示这种藻类依赖于巨大的基因来创建大型毒性分子。”
在识别出PKZILLA-1和PKZILLA-2基因后，小组研究了这些基因编码的内容，以确认它们在毒素生产中的作用。法伦指出，团队能够像解读乐谱一样解读这些基因的编码区域，将其转化为构成蛋白质的氨基酸序列。
在组装PKZILLA蛋白质时，研究人员对其尺寸感到惊讶。PKZILLA-1的质量达到创纪录的4.7兆道尔顿，而PKZILLA-2也大得惊人，达到3.2兆道尔顿。相比之下，之前的记录保持者肌动蛋白的质量可达3.7兆道尔顿，约为平均蛋白质的90倍。
后续实验确认金色藻类在其生命周期中确实产生这些巨大的蛋白质，促使团队研究这些蛋白质在合成prymnesin毒素中是否发挥作用。PKZILLA蛋白质作为酶，启动化学反应，团队详细记录了两种酶执行的239个化学反应的冗长链条，使用了笔和便签纸。
申德分享道：“最终产品与prymnesin的结构完全对应。”
莫尔表示，分析金色藻类用于生产其毒素的反应系列揭示了以前未知的化学生产自然策略。“我们希望利用我们对自然如何合成这些复杂化学物质的理解，在实验室探索未来药物和材料的新化学可能性。”
揭示与prymnesin相关的基因可能会促进金色藻类暴发的经济监测。这种监测可以采用类似于在COVID-19大流行期间广泛使用的PCR检测的方法，在环境中检测PKZILLA基因。改进的监测可能增强准备工作，并提供更深入的洞察以了解导致暴发发生的因素。
法伦指出，研究小组识别出的PKZILLA基因是有史以来首次与任何聚醚类别的海洋毒素（包括prymnesin）直接相关的基因。
研究人员计划将用于发现PKZILLA基因的非传统筛选技术应用于其他产生聚醚毒素的物种。如果他们能够识别出与其他聚醚毒素（如西加托毒素）相关的基因——这可能每年影响多达500,000人——他们就能为各种具有重大全球影响的毒性藻类暴发提供相同的基因监测策略。
除了法伦、穆尔和申德外，研究还由来自加州大学圣地亚哥分校的大卫·冈萨雷斯（David Gonzalez）、伊戈尔·维尔兹比基（Igor Wierzbikci）以及来自普渡大学的阿曼达·潘德尔顿（Amanda Pendleton）、内森·瓦特沃特（Nathan Watervoort）、罗伯特·奥伯（Robert Auber）和詹妮弗·怀斯凯弗（Jennifer Wisecaver）共同署名。
