科学家们发现，通过伽马频率的光和声音刺激可以帮助维持小鼠模型中的髓鞘形成，并确定了促成这一好处的分子机制。
最近涉及阿尔茨海默病患者的试验和与小鼠的研究表明，接触“伽马”频段频率的光和声音，特别是40赫兹，可能对这种疾病的症状和病理产生积极影响。一项新的研究专注于40赫兹感官刺激如何帮助保护神经元信号分支所在的重要过程，这些分支称为轴突，被称为髓鞘的脂肪绝缘物所包裹。髓鞘，通常被称为大脑的“白质”，用于保护轴突并增强大脑电路中电信号的效率。
“我们之前的研究主要集中在保护神经元，”麻省理工学院皮库尔学习与记忆研究所的皮库尔教授李慧蔡（Li-Huei Tsai）表示，并且她是发表在《自然通讯》的研究的资深作者。李教授也是麻省理工学院老龄化大脑计划的领导者。“然而，这项研究表明，这种方法不仅保护灰质，还保护白质。”
今年，基于麻省理工研究开发感官刺激技术的公司Cognito Therapeutics在《阿尔茨海默病杂志》中分享了第二阶段人类试验结果，显示40赫兹光和声音刺激显著减少了阿尔茨海默病患者的髓鞘损失。此外，李教授的实验室发布的研究发现，伽马感官刺激帮助小鼠减轻了化疗治疗的神经效应，包括髓鞘的保存。在这项研究中，李教授的团队由前博士后研究员丹妮拉·罗德里格斯·阿莫里（Daniela Rodrigues Amorim）领导，利用一种常见的小鼠模型，该模型特征为因化学物质铜浆而诱导的髓鞘损失，研究感官刺激如何保护髓鞘形成。
阿莫里和李教授的研究小组发现，暴露于40赫兹的光和声音不仅维持了接受铜浆处理小鼠的大脑中的髓鞘形成，而且似乎还保护了负责髓鞘化神经轴突的少突胶质细胞，增强了神经元的电功能，并维持了轴突结构健康的一个关键指标。在探索这些优势的分子基础时，团队发现了不同的机制，包括保护神经连接被称为突触的连接、减少导致少突胶质细胞死亡的原因——称为“铁死亡”的因素、减轻炎症，以及提高小胶质细胞清除受损髓鞘以促进新髓鞘恢复的效率。
“伽马刺激促进了一个有益的环境，”现在是爱尔兰戈尔韦大学的玛丽·居里研究员的阿莫里说道。“我们观察到这种刺激的各种效果。”
结果表明，伽马感官刺激可能对阿尔茨海默病患者有益，也可能对其他与髓鞘损失相关的疾病患者有益，例如多发性硬化症，正如作者在他们的研究中提到的。
维护髓鞘
在研究中，李教授和阿莫里的研究团队对一些雄性小鼠给予了铜浆饮食，而其他小鼠则接受正常饮食，持续六周。在这段时间的中期，当铜浆通常开始对髓鞘造成最严重影响时，每组中的一些小鼠接受了伽马感官刺激，持续了后三周。因此，研究人员建立了四个不同的组：未受影响的小鼠、接受正常饮食并有伽马刺激的小鼠、接受铜浆处理并暴露于持续（但非40赫兹）光和声音的对照组小鼠，以及接受铜浆和伽马刺激的小鼠。
六周后，科学家们评估了每组小鼠大脑中的髓鞘形成指标。没有喂食铜浆的小鼠维持了预期的健康髓鞘水平。相比之下，那些在没有40赫兹伽马刺激的情况下喂食铜浆的小鼠表现出显著的髓鞘损失。然而，接受40赫兹刺激的铜浆喂食小鼠保留了显著增强的髓鞘水平，在某些指标上与从未接触铜浆的小鼠相当。
研究人员还检查了对感官刺激的少突胶质细胞存活率的反应。结果显示，在接受铜浆喂食的小鼠中，胼胝体内的少突胶质细胞数量明显减少（胼胝体对传递大脑半球之间的神经信号至关重要）。相反，接受伽马刺激的铜浆喂食小鼠显示出少突胶质细胞数量与健康水平更接近。
对胼胝体神经轴突的电生理评估显示，与未处理的铜浆喂食小鼠相比，接受刺激的铜浆喂食小鼠的电性能得到了改善。此外，在前扣带皮层中，名为MAP2的蛋白质——表明轴突结构完整性——的保存显著优于未接受伽马刺激的铜浆小鼠。
分子机制
研究的主要目标之一是确定40赫兹感官刺激可能保护髓鞘的潜在机制。
为此，研究人员对每组小鼠的蛋白质表达进行了全面评估，并确定了在铜浆饮食和伽马频率暴露下表现不同的蛋白质。分析揭示了铜浆处理的小鼠接受对照刺激与那些接受铜浆和伽马刺激的小鼠之间的特定影响。
一个关键发现强调了接收伽马刺激的铜浆喂食小鼠中MAP2水平的增加。同时，在接受对照刺激的铜浆小鼠中，与突触相关的蛋白质显著减少。相比之下，接受伽马处理的铜浆小鼠没有显示出这些蛋白质的显著损失，反映了2019年关于阿尔茨海默病研究的结果，该研究揭示了突触的保存。科学家们提到这个发现至关重要，因为维持突触与维持髓鞘的健康密切相关。他们通过直接检查大脑组织对蛋白质表达的发现进行了证实。
另一组发现突显了一个重要因素：铁死亡。这一过程，其中不规则的铁代谢导致细胞内反应性氧种的有害积累，是已知的铜浆模型中少突胶质细胞的风险。一个显著的迹象是，在接受对照刺激的铜浆小鼠中，HMGB1（一个与铁死亡相关的损伤标志，诱发炎症）的表达升高。然而，接受伽马刺激的小鼠则表现出较低的HMGB1水平。
在对铜浆引起的脱髓鞘和伽马刺激效应的细胞和分子反应进行进一步探索时，研究人员使用单细胞RNA测序技术分析了基因表达。结果表明，在铜浆-对照小鼠中，星形胶质细胞和小胶质细胞表现出高度炎症，而伽马刺激抑制了这种反应。观察到较低的炎症活性，并且组织检查显示小胶质细胞在清除髓鞘碎片方面更有效，这对修复过程至关重要。
这项研究还揭示了接受40赫兹感官刺激的铜浆喂食小鼠如何更成功地生存。保护蛋白如HSP70和GPX4的表达增加，GPX4在管理铁死亡过程中发挥着关键作用。
除了阿莫里和李教授，论文的其他作者包括洛伦佐·博泽利（Lorenzo Bozzelli）、金太亨（TaeHyun Kim）、刘力旺（Liwang Liu）、奥利弗·吉布森（Oliver Gibson）、杨承怡（Cheng-Yi Yang）、米奇·穆尔多克（Mitch Murdock）、法比奥拉·加利亚纳-梅伦德斯（Fabiola Galiana-Meléndez）、布鲁克·沙茨（Brooke Schatz）、亚历克西斯·戴维森（Alexis Davison）、Md Rezaul Islam、朴东信（Dong Shin Park）、拉维基兰·M·拉朱（Ravikiran M. Raju）、法特玛·阿布杜尔罗布（Fatema Abdurrob）、阿莉莎·J·尼尔森（Alissa J. Nelson）、任坚敏（Jian Min Ren）、维多利亚·杨（Vicky Yang）和马修·P·斯托克斯（Matthew P. Stokes）。
这项研究得到了基金会Banco la Caixa、JPB基金会、皮库尔学习与记忆研究所、卡罗尔·与基因·路德维希家庭基金会、莱斯特·A·金佩尔森、爱德华多·尤尔内基安、杜比家庭、凯西和米格尔·奥克塔维奥、马克·哈斯基金会、本·伦奈尔和劳里·约勒、以及国家卫生研究院的资助。
