人体配备了强大的防御系统，时刻保护我们免受感染和癌症等微小威胁。在这一防御的最前沿是巨噬细胞，这是一种白血球，负责巡逻组织，吞噬病原体、杂质、死亡细胞和癌变细胞。巨噬细胞的角色颇具挑战性；它们必须小心，在巡逻时忽略健康细胞，以免引发自身免疫反应。
加州大学圣巴巴拉分校的研究人员旨在揭示这些免疫细胞如何决定消费什么以及何时消费。发表在《发育细胞》上的一项研究详细描述了团队如何编程巨噬细胞响应光线，以研究它们与癌细胞的相互作用如何影响它们的食欲。高级作者梅根·莫里西（Meghan Morrissey），分子、细胞和发育生物学系的助理教授指出：“我们发现，给巨噬细胞一个开胃菜，会让它们对下一餐更加渴望。”
这些发现为增强利用巨噬细胞对抗癌症的免疫疗法的有效性提供了新的方法。它们还对训练性免疫——一种近年来研究人员开始认识到的内源性免疫系统中的记忆类型——呈现了更复杂的概述。
用光控制细胞食欲
在观察身体时，巨噬细胞寻找其他免疫细胞用IgG抗体标记的细胞和杂质。这些抗体作为“吃我”的信号，巨噬细胞通过细胞膜上的Fc受体（FcR）识别这些信号。一旦被IgG激活，这些受体会聚集在一起，达到一定阈值后，巨噬细胞会吞噬目标。
首席作者安娜莉斯·邦德（Annalise Bond），莫里西实验室的博士生，设计了另一种方法来在没有IgG参与的情况下聚集FcR。与加州大学圣巴巴拉分校的教授马克斯·威尔逊（Max Willson）合作，她设计了一种合成蛋白，该蛋白将FcR受体的部分与隐花色素2（CRY2）结合。当被蓝光激活时，这种蛋白会聚集，使邦德能够精确控制系统，并按自己的意愿激活FcR。
这一方法取得了成功。邦德利用光线鼓励巨噬细胞吞噬涂有脂质膜的硅珠，以模拟癌细胞，完全不需要IgG。这使得她能够为巨噬细胞提供“光下的零食”，观察其对未来饮食模式的影响。
巴甫洛夫的巨噬细胞
邦德用光线刺激工程化的巨噬细胞，然后让它们等待不同的时间。随后，她给它们提供了呈现IgG“吃我”抗体的虚拟癌细胞。
被光激活的小组在模拟零食后，吞噬的数量显著高于未激活FcR的对照组。“我将其比作饿饿水牛，”邦德解释道，“因为它们会吞噬视线所及的一切。”此外，用次阈值量的IgG抗体刺激癌细胞使巨噬细胞为下一餐做好准备。
然而，过度刺激会抵消这种效果。“如果巨噬细胞接收到过多的IgG，以至于它们实际上进行吞噬，那就相当于一顿正餐，而不是开胃菜了。它们就会不再饥饿，”莫里西澄清道。
虽然作者们并不完全确定巨噬细胞为何表现出这种行为，但他们有一个理论。当侦察健康组织时，巨噬细胞优先考虑防止自身免疫，建立一个高激活阈值。然而，一旦通过IgG抗体发现问题的迹象，它们的注意力就会转向消除感染，愿意在必要时冒一定的组织损伤风险，根据莫里西的说法。
内部发生了什么？
巨噬细胞的食欲在初始刺激后大约一个小时剧增，然后下降，四小时后再次上升。邦德对这一模式背后的原因非常感兴趣。“一个小时对于细胞合成新蛋白来说太快了，”莫里西表示，表明必然有其他机制在起作用。
事实上，即使邦德抑制了蛋白合成，巨噬细胞仍维持了短期的预激活，表明这种反应有替代的控制机制。然而，阻断蛋白合成消除了增强的长期食欲，显示这一行为依赖于基因表达和蛋白合成的变化。
通过进一步研究，邦德确定，次阈值激活FcR促使受体在细胞膜上的运动发生变化。这种活动提高了受体的流动性，使它们在约一小时内更有效地聚集在IgG的暴露下。同时，细胞开始上调特定基因并合成新蛋白，这就解释了其更持久的效果。
“这种短期机制尤其引人入胜，因为它代表了不同于以往观察到的免疫记忆的另一种类型，”莫里西评论道。
饥饿的巨噬细胞对抗更多癌症
巨噬细胞发现像IgG这样的抗体难以抗拒，吞噬几乎所有标记的物质，包括邦德研究中使用的玻璃 beads。因此，单克隆抗体已成为多种情况的广泛治疗，包括许多癌症疗法。邦德成功提高了一种常用抗体（利妥昔单抗）的疗效，用于淋巴瘤治疗。
邦德和莫里西的发现暗示，多个较小剂量的抗体治疗可能比单次大剂量更有益，因为早期剂量为细胞准备后续治疗。肿瘤学家们通过实践观察到了这一点。
此外，其他基于巨噬细胞的疗法可能从预处理中受益——例如，在将工程化巨噬细胞引入患者之前，先将其暴露于IgG，从而有效地使其准备吞噬更多癌细胞。
记忆的光谱
历史上，生物学家和医生认为只有免疫系统的适应性部分才具备任何形式的免疫记忆；然而，正在出现一种更细致的视角。
该研究表明，即使是一般不与记忆相关的免疫系统成分也可以对刺激作出反应，这表明免疫记忆在一个光谱上存在。一些细胞对即时威胁作出反应；其他细胞可以记住感染多年，而巨噬细胞表现出的特征则将它们置于二者之间。
该研究还提供了对巨噬细胞的更复杂的观察，表明它们是比先前理解的更复杂的决策者。“巨噬细胞必须评估周围环境，”莫里西指出。“它们是在健康组织中，需要避免自身免疫，还是在对抗感染，需要迅速行动？”
进一步探讨复杂性
巨噬细胞拥有两种Fc受体：一种增强它们的食欲，另一种抑制食欲，这两者均由IgG激活。巨噬细胞通常具有更高数量的激活受体，这些受体最终占据主导地位。然而，为什么要有两种类型而不是简单的激活FcR的丰富却仍不明确。
这是邦德急于解决的谜题。“现在我有了这个工具包来研究巨噬细胞的食欲，我迫切想了解抑制性FcR的作用，”她说道。她所开发的技术使她能够隔离单个FcR的激活，这可能使她能够在即将进行的研究中揭示抑制性FcR的贡献。
