一支研究团队已经确认了与狼疮中严重肾损伤相关的重要细胞，可能为未来的抗体治疗铺平道路。
来自柏林的团队发现，与约五百万全球患者（主要是年轻女性）相关的慢性自身免疫性疾病狼疮中的显著肾损伤有关的关键调节因子。一种被称为先天淋巴细胞（ILCs）的特定类型免疫细胞在启动一系列导致有害肾脏炎症的反应中发挥了关键作用，这种炎症被称为狼疮性肾炎。
这项研究的发现发表在《自然》杂志上，挑战了长期以来的信念，即自身抗体——由免疫细胞误认为攻击身体自身组织的蛋白质——是狼疮性肾炎的主要原因。
“虽然自身抗体对组织损伤有贡献，但它们并不是唯一原因。我们的研究显示，ILCs显著增强了器官的损伤，”该研究的高级作者、曾在马克斯·德尔布吕克中心工作、现任日本札幌医科大学风湿病学与临床免疫学系的神田正俊博士解释道。
狼疮或系统性狼疮性红斑狼疮通常在15到45岁之间的人群中被诊断。其症状可以从轻微到严重有很大差异。然而，导致某些患者肾损伤的潜在因素——某些患者甚至需要透析——仍然不清楚。
“ILCs在狼疮或狼疮性肾炎中的作用以前是未知的，”德国风湿病研究中心（DRFZ）的高级作者安提戈尼·特里安塔菲洛普洛博士表示。“我们通过对整个肾脏进行单细胞级别的检查，现在已绘制出ILCs控制的大多数途径。”
独特的免疫细胞
ILCs是一小部分独特的免疫细胞，与大多数在全身移动的免疫细胞不同，它们永久性地栖息在特定的组织或器官中。
“这些细胞存在于胚胎阶段的组织中，并一直保持在那里，使它们与其他免疫细胞根本不同，”柏林夏里特大学感染病与免疫学研究所的高级作者兼主任安德烈亚斯·迪芬巴赫教授评论道。
迪芬巴赫的实验室在2000年代中期首次确定了ILCs，主要关注它们在肠道中的作用。在这项研究中，特里安塔菲洛普洛和神田与他的团队及DRFZ的米尔-法尔津·马什雷吉博士合作，研究了ILCs在狼疮性肾炎中的存在和作用。
整个单细胞景观
为了进一步探索这个问题，团队利用单细胞RNA测序技术来识别个别细胞中的活跃基因，以帮助理解每个细胞的角色和功能。
神田在马克斯·德尔布吕克中心诺伯特·赫布纳教授的实验室研究生物信息学期间，开发了一种用于对小鼠和人类肾脏进行单细胞RNA测序的特定方案。“正俊的方法有效地保留了各种肾细胞类型，使我们能够全面了解狼疮如何影响肾脏，”特里安塔菲洛普洛解释道。团队对近100,000个不同类型的肾脏和免疫细胞进行了测序。
关键受体
通过小鼠实验，研究人员发现带有一种名为NKp46的受体的ILCs亚群必须存在并被激活，狼疮性肾炎才能发生。当NKp46被激活时，这一ILC亚群增加了促巨噬细胞增殖的蛋白GM-CSF的产生。肾脏中，巨噬细胞的涌入导致显著的组织损伤和纤维化，即瘢痕组织的形成。
“这些ILCs在这一过程中充当了放大器，”迪芬巴赫评论道。“尽管它们数量很少，但它们显著增强了整个机制。”
当团队用抗体抑制NKp46或基因去除这一受体时，他们观察到肾脏中的组织损伤很小。当GM-CSF被阻断时，也观察到了类似的保护效果。
“重要的是，当NKp46被抑制时，自身抗体的水平并没有改变，但肾组织损伤却减少，这表明自身抗体不是肾脏炎症的直接原因，”特里安塔菲洛普洛澄清道。
此外，团队将他们的结果与从狼疮患者获得的肾组织的测序数据进行比较，确认了ILCs的存在。然而，还需要更多研究来有效开发针对人类肾脏中ILCs的方法。尽管如此，这些详细研究的洞察为遭受严重狼疮的患者提供了有希望的新抗体治疗方案，旨在防止透析的必要性。
