研究人员已经识别出RNA机制，这些机制可能增强治疗高胆固醇、肝脏疾病和各种癌症等问题的有效性、耐久性和精确性。RNA干扰（RNAi）治疗因其在治疗各种疾病（包括遗传疾病、病毒感染和癌症）中的潜力而在临床研究中获得了相当的关注。这些治疗可以准确靶向并沉默导致疾病的基因，从而减少意外效果并改善患者的治疗结果。
随着越来越多的研究侧重于RNAi治疗，探讨RNAi的益处能持续多长时间以及是否可以进行微调以获得更好结果变得至关重要。马里兰大学的科学家们使用微小的圆虫作为模型，以调查RNAi的基本机制以及如何优化它们以用于人类医学应用。该团队在2024年8月20日的《eLife》期刊上分享了他们的研究结果。
“最近，RNA干扰通过使药物能够选择性地沉默引发疾病的基因，对科学研究产生了重大影响。我们已经看到它在农业中的应用，一些RNAi治疗已获得人用批准。”研究的高级作者、UMD的细胞生物学和分子遗传学副教授Antony Jose解释道。“RNAi显示出巨大的潜力，但关于我们如何增强其有效性的许多基本问题仍然存在。”
在《eLife》研究中，Jose和他的研究团队利用定量建模、模拟和涉及圆虫的实验，深入探讨了RNAi的机制。结果表明，基因沉默的效果可能会随着时间的推移而减弱。令人惊讶的是，研究人员发现这些效果在非分裂细胞中也会减弱，而这些细胞并不会经历繁殖和复制。
“对于不断分裂的细胞，RNAi类型治疗的有效性最终可能会稀释是可以理解的，”Jose澄清道。“然而，让人困惑的是，即使在不分裂的细胞中也会失去疗效。令人惊讶的是，这种情况在圆虫中也发生，这些圆虫会增倍RNA——本质上会产生更多的治疗。我们的发现表明，必须存在一种降解机制影响RNAi随时间的变化，研究人员必须将其纳入RNAi治疗的剂量计划中，以保持其有效性。”
Jose指出，这些见解强调了在开发基于RNAi的疗法时考虑药物抗药性的重要性。就像细菌可能对抗生素产生抗药性一样，人体也可能随时间对基因沉默产生抗药性。
“如果不考虑我们RNA干预的耐久性，我们就有可能创造出随着时间推移而失去有效性的治疗，”Jose强调道。“因此，我们需要在药物开发的初期就考虑抗药性，并仔细考虑应该靶向哪些基因，以确保治疗在必要的时间内保持有效。”
该研究还提供了一些新的见解，揭示了圆虫细胞内不同调节蛋白是如何协作管理基因沉默的。Jose的团队识别出三种关键的调节蛋白，它们影响基因沉默，并揭示了它们为控制特定靶向基因提供了多个互相关联的途径。更好地理解这些相互作用网络可能会在优化RNAi治疗以获得最佳人类患者结果方面取得重大进展。
“某些蛋白的缺失可能会使特定基因的沉默变得复杂，但不会影响其他基因，”Jose表示。“了解这些蛋白之间的相互作用对开发个体患者定制的药物至关重要。”
展望未来，Jose的团队计划更详细地研究RNAi降解过程，并找出使某些基因比其他基因更容易沉默的关键特征。他们希望他们的发现能够促进这一前景广阔的治疗类别的改善。
“我们最终的目标是推动开发更强大、持久和个性化的基因沉默治疗，以应对各种疾病，”Jose说道。
这项研究得到了美国国立卫生研究院（奖号：R01GM111457和R01GM124356）和美国国家科学基金会（奖号：2120895）的资助。
