研究人员发现，一种名为多奈哌齐的阿尔茨海默病药物可以在室温下诱发非洲爪蟾（Xenopus laevis）的蝌蚪进入一种安全且可逆的类似冬眠状态。这一“生物静止”领域的突破可能提供了一种减缓身体机能的方法，从而在紧急情况和危急健康状况下，尤其是在远离医疗设施时给予患者更多时间。
哈佛大学威斯生物启发工程研究所的科学家们成功地使用多奈哌齐（DNP）诱导了Xenopus laevis蝌蚪进入类似冬眠的状态，DNP是一种经过FDA批准用于治疗阿尔茨海默病的药物。此前，研究团队使用另一种药物SNC80在蝌蚪中取得类似效果，并提高了哺乳动物心脏的移植活力，但SNC80由于可能引发癫痫而未获得人用批准。相比之下，DNP已在临床环境中应用，使其成为在紧急情况下重新利用以防止不可逆器官损伤的可行选择，同时将患者转运到医院。
“降低患者的体温以减缓代谢功能一直是医疗环境中常见的做法，以减少严重状况造成的伤害和长期并发症，但目前这种做法只能在设备齐全的医院中进行，”共同作者、威斯研究所免疫材料学主任迈克尔·超级博士解释说。“通过使用像DNP这样易于施用的药物达到类似‘生物静止’状态，我们可能每年拯救数百万条生命。”
这项今天发表在ACS Nano的研究是DARPA生物静止项目的一部分，该项目资助旨在延长用于生存医疗护理的时间，通常称为“金色小时”，在创伤事件或急性感染后。自2018年以来，威斯研究所一直参与此项目，并在这些年中实现了多个关键目标。
威斯生物静止团队利用预测机器学习算法和动物模型，之前已经确定并测试了能够诱导活组织悬挂动画状态的现有药物化合物。他们的初始成功候选者SNC80在跳动的猪心和人类器官芯片中显示出显著的氧气消耗减少（表明代谢降低），但在注入血液时被认为伴有癫痫的副作用。
在最新的研究中，团队再次使用他们的算法NeMoCad来识别与SNC80结构相似的其他药物。他们的首选是DNP，该药自1996年已获批准用于阿尔茨海默病治疗。
“有趣的是，阿尔茨海默病患者的临床过量使用DNP已显示出类似嗜睡和心率减缓的症状，这两者都有类似冬眠状态。然而，这项研究似乎是第一次关注将这些效果作为主要临床目标，而不仅仅是作为副作用，”研究的首席作者玛丽亚·普拉萨·奥利弗博士指出，她是在威斯研究所的博士后研究员进行这项工作的。
研究人员测试了DNP对X. laevis蝌蚪的影响，并确认该药物确实在其移除后诱导了一种可逆的类似冬眠的状态。然而，它确实显示出一定的毒性，并倾向于在蝌蚪的各种组织中积累。为了解决这个问题，研究人员将DNP封装在脂质纳米载体中，这减少了药物的毒性，并导致其在动物脑组织中的积累。这一结果是有希望的，因为已知中枢神经系统在其他物种的冬眠和休眠中起到调节作用。
尽管DNP已被证明有助于保护神经元免受代谢压力的影响，研究人员强调还需要进一步研究以充分理解它如何诱导休眠，并增加封装DNP的生产，以便在更大动物模型和潜在的人的身上进行测试。
“多奈哌齐在全球范围内被患者使用多年，因此它的特性和制造过程非常成熟。我们使用的脂质纳米载体也已获得各种应用的临床批准。这项研究提供的证据表明，未来可能开发出一种封装形式的药物，为患者提供在遭受重大伤害和疾病时生存的关键时间。此外，它的生产时间也远比开发新药短，”威斯研究所创始主任、多奈哌齐的资深作者唐纳德·英伯博士表示，他同时也是哈佛医学院和波士顿儿童医院的犹大·福克曼血管生物学教授，以及哈佛约翰·保尔森工程与应用科学学院的汉斯约尔格·维斯生物启发工程教授。
论文的其他贡献者包括前威斯成员埃瑞卡·加德纳、武田高子、舒尔蒂·考沙尔、巴斯卡尔·吉纳瓦里和理查德·诺瓦克；目前的威斯成员蒂芙尼·林、凯瑟琳·希汉、梅根·斯佩里、香达·莱特博恩、拉姆塞斯·马丁内斯、达尼埃拉·德尔·坎波、哈莱赫·法托瓦特、迈克尔·莱万多斯基和亚历山大·鲍尔；以及来自西班牙卡斯蒂利亚-拉曼查大学的玛利亚·V·洛萨诺和曼努埃尔·J·圣安德烈·奥尔特加。
该研究获得了DARPA的资助，合作协议号为W911NF-19-2-0027，此外还获得了西班牙大学及卡斯蒂利亚-拉曼查大学共同资助的玛尔加丽塔·萨拉斯博士后奖学金（NextGeneration EU UNI/551/2021）。
