一种源于细菌的天然产物被发现能够更精确地抑制免疫反应，而不干扰细胞的废物管理过程。免疫蛋白酶体在细胞免疫反应中发挥着至关重要的作用。然而，在自身免疫性疾病中，该组件往往过于活跃。直到现在，选择性抑制免疫蛋白酶体而不影响其他细胞功能一直是一项挑战。赫尔格·博德领导的研究人员现在开发了一种方法，以改变天然细菌物质的产生，进而导致一种新的更具特异性的药物。这一进展为靶向免疫蛋白酶体的抑制开辟了新的途径。
免疫系统需要识别入侵细菌和病毒的分子组成，才能对其采取行动。为此，名为免疫蛋白酶体的细胞酶复合物会解开这些入侵者，并将其分子成分呈现给免疫细胞。如果免疫蛋白酶体过于活跃并错误攻击身体自身结构，可能会导致免疫紊乱。研究人员长期以来一直在寻找免疫蛋白酶体的抑制剂以帮助调节这一问题。然而，至关重要的是，这些抑制剂不能妨碍其他对细胞回收和废物管理至关重要的蛋白酶体变体。因此，确保药物选择性对于减少副作用至关重要。
由赫尔格·博德领导的研究团队在马尔堡的马克斯·普朗克陆地微生物研究所花费多年设计酶复合物，并利用合成生物学创造创新的天然物质。潜在的药物候选物用于免疫疾病，以及抗生素和抗癌药物，来自肽和一组称为聚酮的长链脂肪酸。肽通常由非核糖体肽合成酶生产，而聚酮则源于聚酮合成酶。
组合酶
最近，与慕尼黑工业大学的迈克尔·格罗尔和杜伊斯堡 – 艾森大学的马库斯·凯瑟合作，团队成功地通过简化的过程创造了一种肽 – 聚酮杂合物。“我们开发的XUT技术利用了在硫化域中发现的对接位点。由于这些域在非核糖体肽合成酶和聚酮合成酶中都是常见的，因此它允许我们融合两种类型的酶，”研究的主要作者伦纳德·普雷维解释道。
大自然本身就生产这种非核糖体肽合成酶和聚酮合成酶的杂合体。例如，一类特定的化合物称为syrbactins，存在于影响植物或昆虫的细菌中，通过抑制这些生物体内的蛋白酶体起作用，从而有效地通过淹没它们的废物管理系统导致细胞死亡。
这种效果在癌细胞中是有利的，使syrbactins成为潜在的癌症治疗途径。虽然已经存在抑制蛋白酶体的药物，但尚未有特定的药物以最小的副作用靶向免疫蛋白酶体，特别是基于syrbactin的药物。“通过我们的方法，我们可以经过几个步骤仔细修改syrbactins，以开发一种新的、更加特异性的人的免疫蛋白酶体抑制剂，”赫尔格·博德说。尽管此阶段创造的化合物尚未完全选择性，但它为进一步精炼打下了基础，以提高其有效性并减少副作用。未来的迭代将使用计算机模拟和高通量方法进行优化，从而选择出最佳候选物以适应特定用途。
