疟疾是一种由属于疟原虫属的真核微生物引起的严重疾病，其导致的死亡人数超过所有其他寄生虫疾病的总和。为了使寄生虫从人类宿主转移到按蚊，它必须转变为其性别阶段，称为配子体阶段。与哺乳动物在染色体层面上确定性别不同，这种单细胞寄生虫如何发展成男性或女性形式的机制依然不清楚。来自斯德哥尔摩大学的近期研究利用先进的基因组技术绘制了参与配子体发展为男性或女性性别特征的广泛基因谱系。
这项研究在《自然通讯》中发表，突出了在疟原虫中最致命的疟原虫（疟原虫）中从早期性别发展阶段到成熟阶段激活的基因。在成熟时，男性和女性配子体变得可被雌性按蚊摄取，从而触发持续的传播循环。
“我们已将尖端的单细胞基因组学与独特的计算方法相结合，以特征化男性和女性配子体发育过程中关键遗传调控因子的表达，”斯德哥尔摩大学分子生物科学系的副教授、研究主笔Johan Ankarklev解释道。
斯德哥尔摩大学的合作以及来自乌梅å大学MIMS的Johan Henriksson博士和SciLifeLab微生物单细胞基因组设施的合作显著增强了我们对疟疾传播背后遗传因素的理解。一个被称为ApiAP2的高度保守转录因子组已被证明在疟原虫的分化和发育阶段中是基因表达的重要调控因子。
“得益于我们高分辨率的数据，我们能够计算性地将这些ApiAP2基因与男性或女性谱系关联，暗示它们在性细胞命运决定中的作用。此外，我们识别出了一大组新的候选’驱动’基因，影响男性和女性发育，我们正在实验室中使用CRISPR技术进一步研究这些基因，”Ankarklev补充道。
该研究不仅为疟疾研究界提供了重要见解，也为更广泛的科学领域提供了宝贵洞察：
- 从临床角度来看，传统治疗方法主要集中于感染的症状性无性血液阶段，效果各异，当前疗法不能阻止疟疾传播。这项研究引入了重要的遗传标记，可能导致未来传输阻断治疗的发展，这对于控制疟疾传播至关重要。
- 从进化的角度来看，考虑到疟原虫是一种古老的微生物真核生物，能够产生男性和女性形式，研究结果为真核生物性别的进化提供了新的见解和线索。
我们对疟疾性繁殖的理解仍然有限
大多数真核生物通过性繁殖来促进多样性和增强适应性。通常，在动物中，性别决定围绕男性和女性。然而，在各种真核微生物中，性别决定的机制极为多样，且常常不明确。疟疾寄生虫Plasmodium spp.属于阿米巴门，是一类必须入侵的单细胞寄生虫，产生男性和女性配子。值得注意的是，法国科学家Alphonse Laveran于1880年首次发现了新月形的疟疾配子体，而二十年后，英国医生Robert Ross发现了蚊子在疟疾传播中的作用。尽管有这些关键发现，但由于生物技术的进步，了解疟疾传播阶段的生物学的重大进展仅在最近才取得。
创新基因组工具推动疟疾研究
单细胞转录组剖析提供了单个细胞中表达的众多基因的快照，特别是在特定发育阶段的单个疟疾寄生虫。通过分析成千上万个单细胞转录组，研究人员掌握了一种强有力的方法来识别遗传途径和发育决策，这对于追踪谱系至关重要。
“利用计算工具如假时间和RNA速度，我们将数千个细胞排列在一个分支的假时间轴上，并利用RNA速度估计来理解发育路径中的转录剪接动态。这种方法使我们能够预言与男性和女性发展相关的广泛潜在‘驱动基因’，其中许多尚未被注释，”研究的首席作者、Ankarklev实验室的前博士生Mubasher Mohammed解释道。
具有个人经历的研究人员
Mubasher在苏丹长大，亲眼目睹了疟疾的有害影响。
“作为科学家，这是一个令人兴奋的时代，因为新兴技术使我们在理解影响人类的各种疾病方面取得重大进展，”Mubasher Mohammed分享道。
传播阶段特别脆弱
疟疾的传播阶段特征是寄生虫种群显著下降，使其成为控制干预的主要目标。
“在这种种群瓶颈期间，寄生虫变得对药物和环境挑战更容易受到影响。通过阐明配子体发育中涉及的分子途径，我们可以关注这些途径，以制定有效的阻断传播策略——这是消灭疟疾努力的关键，”Ankarklev实验室的前博士后、研究合著者Alexis Dziedziech表示。
关于疟疾的关键事实
- 疟疾仍然是一个重大的全球公共卫生问题，每年大约有2.3亿个感染案例和超过60万的死亡案例，主要发生在撒哈拉以南非洲的儿童中。疟原虫种类超过一百种，其中五种会感染人类。Plasmodium falciparum占据了大多数严重病例和死亡。
- 作为一种由媒介传播的疾病，疟疾通过按蚊在人与人之间传播。症状通常在被叮咬后10-15天显现，包括发热、头痛和寒战。如不治疗，可能导致严重并发症，如脑疟、重度贫血或呼吸窘迫。
- 目前已有治疗方案，基于青蒿素的联合疗法被认为是治疗P. falciparum感染的最佳选择。然而，疟疾寄生虫可以迅速对所有现有药物产生抗药性。
关于阿米巴门的关键事实
- 阿米巴门包含一系列多样的真核微生物，所有这些微生物共享某些称为顶端复合体的结构和细胞器，这些结构和细胞器对于穿透宿主细胞是必需的。
- 阿米巴门拥有复杂的一生，具有多个发育阶段，在生命周期的某些阶段都是必须寄生的。有些甚至在其无性和性阶段需要两种不同的宿主，例如疟疾寄生虫。
- 由阿米巴门生物引起的疾病包括疟疾、弓形虫病、隐孢子虫病、巴贝斯虫病和环孢子虫病。
