神经科学家旨在增强对大脑运作的理解，但在观察大脑深处的神经元活动时面临挑战。为了解决这个问题，科学家们利用理性分子工程技术创建了能够在脑组织深处发挥作用的光声探针，从而实现对神经元的标记和可视化。这种新颖的成像技术显著拓宽了观察能力，超越了传统光学显微镜所能达到的范围，提供了对深层神经元活动和整体大脑功能的洞察。
更好地理解大脑需要创新技术来观察其活动。
这一目标的核心是一项分子工程计划，由来自欧洲分子生物学实验室（EMBL）的两个研究团队领导。他们的工作产生了一种专为神经科学生产光声探针的突破性技术，研究成果发表在《美国化学学会杂志》上。
“光声技术让我们能够可视化整个小鼠大脑，但我们以前缺乏观察神经元活动的最佳探针，”EMBL小组负责人、该研究的主要作者之一罗伯特·普列维德尔表示。为了应对这一技术障碍，他与另一位EMBL小组负责人和高级作者克莱尔·德欧合作，后者专注于化学工程。
“我们已经展示了用足够亮的探针在大脑特定区域标记神经元的能力，这些探针可以被我们定制的光声显微镜检测到，”普列维德尔解释道。
研究人员可以通过监测特定化学物质（如离子或生物分子）获得对生物过程的洞察。光声探针作为’探测器’，通过选择性结合这些难以检测的化学物质。当受到激光照射时，这些探针吸收光线，并发出声波，专门的成像技术可以捕捉这些声波。然而，到目前为止，研究人员在创建针对光声应用的脑功能可视化的定向探测器上遇到了困难。
尽管一些科学家尝试使用合成染料作为神经元活动的光声探测器，但在控制它们的放置和标记内容方面存在挑战。尽管蛋白质在标记特定分子方面已被证明是有用的，但迄今为止尚未产生有效的光声探针来监测大脑的整体神经活动。
“在我们的研究中，我们结合了两种传感器的优势——一种蛋白质和一种经过深思熟虑设计的合成染料——以标记和可视化特定目标区域的神经元，”该研究的第一作者、德欧团队的预科研究员亚历山大·库克表示。理性设计方法利用现有的知识和概念构建具有所需特性的分子，而不是随机创造和测试不同化合物。“而且，我们的探针不仅提供静态视图；它对钙的动态反应是可逆的，这表明神经元活动，”库克补充道。
德欧表示，这项技术的开发面临重大障碍。由于光声探针尚未得到广泛研究，团队缺乏评估他们设计的探针的方法。
为此，该项目在共同作者、普列维德尔小组的预科研究员尼基塔·凯达诺夫的帮助下启动，他创建了定制的光谱学设置。“目前没有现成的设置可以测量试管或比色皿中探针的光声信号，因此我们自己搭建了，”凯达诺夫解释道。“我们设计了一种光声光谱仪来评估和优化我们开发的探针。”
“这使得我们能够评估和表征我们的探针，回答关键问题，”德欧指出。“它们是否产生可检测的光声信号？它们是否足够敏感？这些指导了我们的下一步。”
然而，研究人员并不希望止步于开发仅在试管中功能的探针。他们的目标是调查探针在实际应用中的表现。他们成功找出了如何将探针引入小鼠大脑，并在目标区域检测到神经元的光声信号。
“虽然我们对自己的进展感到兴奋，但我们必须强调这只是这些探针的初步版本，”德欧表示。“它们代表了一条有前景的道路，但我们还有大量工作要做。这为我们的系统能够促使的潜力，以及提高我们对大脑功能理解的潜力提供了一个强有力的初步演示。”
展望未来，下一步将涉及精炼染料输送系统，并验证其在细胞内动态成像中的有效性。
“EMBL的一个优势是能够汇集来自不同领域的专家，”普列维德尔强调。“我们以不同的方式进行开发——我的小组专注于仪器，而克莱尔的小组则集中于分子工具。与积极测试这些工具的神经科学家合作，创造了一种独特的研究环境，这种环境只有在EMBL才能找到。”
