马萨诸塞大学阿默斯特分校和UMass Chan医学院的研究人员在他们最新的研究中发现了一种新颖的方法来对抗胰腺癌，使用的是小鼠。研究成果发表在《科学转化医学》(Science Translational Medicine) 上，揭示了新型纳米颗粒药物输送系统与肿瘤靶向剂结合的好处，以激活免疫通路。
胰腺导管腺癌（PDAC）是最常见的胰腺癌类型，五年生存率仅为13%，使其成为第三大癌症死亡原因。
治疗这种癌症面临的一个重大挑战是肿瘤的微环境，其密集且形成障碍，限制血管生长并阻止免疫细胞渗透肿瘤。
“由于这些难以治疗的肿瘤周围复杂的结构，药物输送非常困难，” 研究的共同作者、UMass Amherst生物医学工程助理教授Prabhani Atukorale解释说。她指出，这种环境妨碍了免疫细胞的激活和进入肿瘤。
据UMass Chan医学院分子、生物细胞和癌症生物学助理教授、另一位通讯作者Marcus Ruscetti介绍，传统疗法如化疗，甚至更新的免疫治疗方法在治疗胰腺癌方面成功有限，这仍然是该领域的挑战。
在他的前期工作中，Ruscetti发现两种抗癌药物，MEK抑制剂trametinib和CDK4/6抑制剂palbociclib（简称为T/P），可以帮助形成血管，从而促进更好的T细胞和化疗药物进入肿瘤。然而，癌症能够伪装自己，误导免疫系统将肿瘤视为健康组织。因此，更多的T细胞在没有适当激活的情况下并不能有效清除癌症。
这就是研究人员旨在整合他们自己巧妙策略的地方。他们专注于一种称为干扰素基因刺激物（STING）的通路，该通路识别体内的病毒感染。“如果我们能误导免疫系统相信有病毒感染，我们可以触发强烈的抗肿瘤免疫反应以进行免疫治疗，”Atukorale进一步阐述。
此外，研究人员旨在激活TRL4通路，以增强STING激活的效果。他们利用激动剂—能够引发生物反应的物质—专门针对免疫刺激通路。然而，通过肿瘤密集的环境有效地输送这些免疫激活化学物质仍然困难重重。
研究人员的创新方法涉及将STING和TRL4激动剂封装在专门设计的基于脂质的纳米颗粒中。这种策略提供了几个优点，包括在困扰人的肿瘤微环境深入输送激动剂的证明有效性。
这种设计使两个激动剂能够一起包装，尽管它们相互排斥，类似于油和水。“这确保它们一起通过血液传播，达到相同的目标细胞，并同时被这些细胞吸收，”Atukorale解释说。
“我们利用生物相容性的脂质基材料来封装具有互补机制的药物，即使它们通常不兼容。我们的工程能力使我们能够整合各种功能，以确保它们到达预期目标，”她补充道。
两种激动剂与T/P治疗的协同组合被证明是成功的：九只小鼠中有八只出现了肿瘤坏死和缩小。“值得注意的是，两只小鼠显示出完全反应，意味着它们的肿瘤完全消失，这在这个模型中是前所未有的，”Ruscetti强调。“这在以前从未实现过。”
尽管由于治疗停止后肿瘤复发仍需进一步研究，Ruscetti认为这些结果是朝着潜在治愈方向的有希望的进展。
“这一策略不仅可以拓展到胰腺癌，还可以治疗其他癌症，需要针对肿瘤和免疫系统的联合治疗方法，”他说。该研究的潜在应用可能使得某些类型的结肠癌、肺癌、肝癌和胆管癌（胆道癌）患者受益。
Prabhani指出，这种模块化设计鼓励为患者创造灵活的个体化疗法。“它的运作就像一个即插即用的系统，”她评论道。“我们可以在使用相同基础平台的同时调整激动剂的比例、药物组合和靶向分子。这种灵活性可能增强我们方法的可转化性，因为许多癌症疗法需要个体化调整。”
最后，她强调了马萨诸塞大学两个机构之间合作的重要性，表示：“当你将各个学科的多样、互补的专业知识汇聚在一起时，这个系统的开发会更加高效。”
