一个新开发的监测免疫健康的工具揭示了两种检查点抑制剂疗法如何协同作用，促进每次治疗时新鲜抗癌T细胞的招募。这项研究由宾夕法尼亚大学佩雷尔曼医学院和宾医学的阿布拉姆森癌症中心的科学家进行，今天已在《癌细胞》上发表。这些发现挑战了现有关于知名免疫治疗药物组合如何激活不同类型T细胞的信念，最终增强了我们对未来临床试验中免疫反应的理解。
在过去十年中，免疫疗法显著推动了晚期黑色素瘤患者的治疗选择。然而，研究人员仍在探讨不同患者对这些疗法反应不一的原因，并努力开发副作用更少的治疗方案。本次研究专注于在黑色素瘤护理中变得至关重要的特定免疫疗法组合——PD-1和CTLA-4检查点抑制剂。
对T细胞反应的新见解
检查点抑制剂通过释放T细胞来定位并摧毁癌细胞。之前的观点认为，此组合疗法通过不断增强一固定T细胞群体来识别与抗击癌症，整个治疗期间如此。假设是，只要这些T细胞保持活跃，它们最终会在抗癌中取得成功。然而，如果它们过度耗竭，就会失败。这项研究分析了36名接受免疫治疗的晚期黑色素瘤患者的数据，发现组合疗法在每次输注时会产生新的T细胞波动——称为克隆反应，而不仅仅是增强现有的T细胞群体。
“我们的发现表明，每次治疗后，都会触发新的免疫反应，引入一组新的T细胞来对抗癌症。”研究的资深作者亚历山大·黄（Alexander Huang）博士说，他是阿布拉姆森癌症中心塔拉·米勒黑色素瘤中心的血液肿瘤学助理教授和研究员。“把这些T细胞想象成一支军队：对于许多癌症患者来说，即使肿瘤在生长，经验丰富的T细胞战士也在不断尝试减缓癌症的进展。这些被视为‘疲惫T细胞’，因为它们已经战斗了很长时间。然而，它们是能够在困难环境中生存的精英士兵，能够巧妙地识别和攻击癌细胞。”
通常，人们认为特定免疫检查点疗法能够振兴疲惫的T细胞。然而，这些新数据表明免疫检查点抑制剂实际上是在召唤新的T细胞新兵加入战斗，而不是复活疲惫的T细胞。如果T细胞兵营耗尽，将没有新的新兵，这可能导致免疫检查点阻断效果下降。
早期的研究表明，这些精战士——疲惫的T细胞来自祖细胞。抗PD-1免疫疗法针对这一来源并最终导致其耗竭。在这项研究中，研究人员发现抗CTLA-4治疗通过补充祖疲惫T细胞池来补充PD-1检查点抑制剂，从而增加精英战士的数量。
随着时间推移评估免疫反应
为了得出这些见解，研究团队开发了一种名为《气旋》的新算法，通过分析个体T细胞的独特受体，跟踪免疫反应和模式随时间的变化。通过检查来自同一患者在不同治疗阶段的血液样本，研究人员能够观察到T细胞在九周治疗过程中移动、保留或消失的情况。
这种创新的方法使研究人员能够评估免疫反应的规模，详细记述随着患者治疗的进展，激活的免疫细胞的数量和类型。与现有的单细胞方法只能捕捉有限的“快照”时间相比，这种方法提供了更为动态的视角。
“我们相信这种精确的免疫监测方法在临床试验中可能以多种方式发挥重要作用。”黄医生指出。“例如，它可以帮助研究人员了解新药物如何影响免疫系统，或确定实现所需生物效应所需的最佳剂量，以避免寻找‘最大耐受剂量’而可能给患者带来的不必要风险。”
研究团队计划在即将进行的创新癌症免疫疗法策略临床试验中实施《气旋》，包括能够在血液和肿瘤样本中追踪T细胞的辅助治疗研究，以及针对PD-1和LAG-3（另一种类型的检查点抑制剂）的新疗法组合。
凯文·王（Kevin Wang），黄博士实验室的一名医学生，是这项研究的第一作者。这项工作得到了国立卫生研究院的支持，其中包括来自Wistar/Penn皮肤癌SPORE的资金，以及来自塔拉·米勒黑色素瘤基金会、帕克癌症免疫治疗研究所和休-斯图尔特癌症研究学者计划的贡献。
注：黄医生为Immunai提供了咨询服务，并获得了辉瑞及默克的研究资金。
