研究人员全面调查了来自患有弥漫性半球胶质瘤的患者的肿瘤样本，发现它们对CDK4/6抑制剂具有意想不到的敏感性。根据丹娜-法伯癌症研究所和伦敦癌症研究所的最新研究，已经获得FDA批准用于治疗其他类型癌症的CDK4/6抑制剂在应对一种特定类型的儿科高等级胶质瘤方面显示出早期潜力。一名该胶质瘤亚型复发两次且没有其他治疗选择的患者经历了18个月没有疾病进展的期。
资深作者玛丽埃拉·菲尔宾（Mariella Filbin）医学博士，哲学博士，丹娜-法伯/波士顿儿童癌症和血液疾病中心脑肿瘤优秀中心的共同主任，同时领导丹娜-法伯的儿科神经肿瘤学项目，她指出：“我们终于开始看到越来越多的针对各种类型脑癌的靶向疗法出现。我们的患者确实需要这些新的治疗替代方案。”
该研究已发表在《癌症细胞》杂志上。
高等级胶质瘤是儿童和青少年癌症相关死亡的主要原因。对于这些癌症可用的有效靶向治疗非常有限，只有大约20%的被诊断为高等级胶质瘤的儿童可以活超过五年。
一种特定亚型的高等级胶质瘤，被称为H3G34R/V突变弥漫性半球胶质瘤（DHG-H3G34），通常发生在青春期，约占儿童高等级胶质瘤的30%。在这一研究之前，人们认为这些癌症源自支持神经元信号传递的胶质细胞。
令人惊讶的是，菲尔宾和她的团队发现肿瘤细胞与神经元的相似性非常接近。这一发现是通过单细胞多组学测序得出的，该技术分析了肿瘤样本中单个细胞层面的活跃基因和蛋白质。
“了解我们所研究的细胞类型使我们能够探索治疗脆弱性，”菲尔宾解释道。
为了识别这些脆弱性，菲尔宾的实验室在类似神经元的肿瘤细胞上进行了CRISPR筛选。该过程涉及系统性地失活人类基因组中的基因，以查看其20000个基因中哪些对这些细胞的生存至关重要。发现了几种脆弱性，其中许多是特有的神经元样癌细胞。然而，这些基因中的大多数仍然无法被现有药物靶向。
筛选结果突显了CDK6作为一个重要靶点。CDK6是一个在调节细胞分裂周期中发挥重要作用的基因，影响细胞在分化时如何决定它们的命运。多个CDK4/6抑制剂已被批准用于治疗其他癌症，包括乳腺癌。
在筛选完成后，菲尔宾发现共同资深作者克里斯·琼斯（Chris Jones）博士，来自伦敦癌症研究所，也进行了类似的CRISPR筛选，得到了相似的发现。“我们走到了一起，合并了我们的数据，”菲尔宾表示。
接下来的步骤是评估CDK4/6抑制剂在患者来源的肿瘤模型上的效果。鉴于没有该稀有类型脑癌的公开库，所有测试样本均来自在波士顿儿童医院和维也纳、伦敦、罗马、汉堡和慕尼黑的医院接受治疗的患者。
研究小组首先确认三种CDK4/6抑制剂——瑞博西尼（ribociclib）、帕博西尼（palbociclib）和阿贝西尼（abemaciclib）能够跨越血脑屏障。特别是瑞博西尼显示出多个优势，包括在更高浓度下的耐受性更好和对CDK6的特异性更高。在使用患者来源的异种移植物的鼠模型中，瑞博西尼治疗减缓了肿瘤生长并延长了生存时间。
当共同作者、来自皇家马斯登医院的费尔南多·卡塞勒（Fernando Carseller）医学博士得知这项研究后，他联系了菲尔宾。他有一名13岁患者，癌症复发两次，没有进一步的治疗选择。瑞博西尼先前已经在涉及儿童的临床试验中测试，因此团队拥有必要的剂量和安全信息，可以适当地使用该药物。
在接受瑞博西尼后，这名患者的癌症在18个月内未再进展。菲尔宾与丹娜-法伯/波士顿儿童癌症和血液疾病中心脑肿瘤中心的临床科学家凯伦·赖特（Karen Wright）医学博士，正在与Connect Consortium——神经肿瘤临床试验的协作网络合作，启动一项全球临床试验，在患者被诊断为该亚型高等级胶质瘤后，在任何其他治疗之前应用瑞博西尼。
菲尔宾表示：“我们旨在评估单药治疗在任何复发之前的表现。”
然而，这种治疗不太可能完全治愈。通过他们的研究，菲尔宾和琼斯发现，抑制CDK6并不能始终消除癌细胞。相反，它可能会暂停细胞周期，使细胞继续分化成神经元，但并不是健康的神经元。
“它们变成了异常神经元，仍然是癌细胞，”菲尔宾强调她的新焦点是寻找额外治疗，以与瑞博西尼结合，形成更有效的癌症疗法。
“我们正处于一个开始看到单药治疗带来积极结果的阶段，”菲尔宾说。“就像多年来在白血病方面取得的进展一样，多个药物的组合导致儿科病例的高治愈率，我们怀有同样的希望。”
