研究人员发现一个显著因素导致通常正常的蛋白质发生功能失常，随后引发癌症。他们发现NSD2这条蛋白质会改变雄激素受体的活性，雄激素受体在前列腺的正常发育中发挥着至关重要的作用。当雄激素受体与NSD2相互作用时，它会触发快速的细胞分裂和生长，从而可能导致前列腺癌。这项研究为通过治疗靶向前列腺癌开辟了新的可能途径。
密歇根大学健康罗杰尔癌症中心的研究人员明确指出，通常正常的蛋白质为何会失常与促癌之间的一个主要原因。
研究表明，NSD2蛋白改变了雄激素受体的操作方式，雄激素受体对前列腺的正常发育是必不可少的。当雄激素受体与NSD2结合时，它加速了细胞的分裂和生长，从而可能导致前列腺癌。发表在《自然遗传学》上的这项研究可能为前列腺癌的创新治疗方法铺平了道路。
这些结果揭示了一个之前并不完全理解的现象。通常，雄激素受体通过向细胞发出停止生长并维持健康前列腺的信号来帮助管理前列腺的发育。然而，在癌症的情况下，雄激素受体发挥相反的作用：它促使细胞继续生长，从而推动癌症的发展。
“我们的研究是首批为雄激素受体的双重作用提供分子解释的研究之一，” 该研究的首席作者阿比吉特·帕罗利亚博士（Michigan Medicine病理学助理教授、罗杰尔研究员）表示。“NSD2作为雄激素受体的特定癌症合作伙伴，有效地重新编程其功能以促进前列腺癌的进展。”
研究人员通过CRISPR筛选开始了他们的调查，以识别与雄激素受体和前列腺癌相关的共因子。他们研究了增强体（由各种蛋白质如转录因子和其他表观遗传元素组成的复合体），这些蛋白质在特定位置组装在DNA上以促进基因表达。这与neo-增强体进行比较，后者是一个类似的结构，其中与癌症相关的转录因子渗透并干扰精确的排列，导致癌症驱动基因的表达。
通常，雄激素受体在DNA上的特定位置上。然而，在NSD2的存在下，雄激素受体“增强体”的定位发生变化，使其靠近已知癌症促进基因和因子连接的区域。
“这个机制与在前列腺癌发病中起作用的基因互动，包括雄激素受体、ERG和FOXA1。它们利用这个机制来控制致癌基因的表达。我们现在正在探索通过影响表观遗传因子如NSD2间接靶向这些关键基因的方法，” 该研究的共同高级作者阿鲁尔·M·奇奈扬博士（密歇根转化病理学中心主任、密歇根医学病理学S.P.希克斯教授）解释道。
研究人员发现NSD2存在于前列腺癌细胞中，但在正常前列腺细胞中缺失。虽然NSD2在转移性前列腺癌中的作用已经得到认可，但这项研究首次证明了其在前列腺癌早期发展的重要作用。
通过使用各种方法减少或消除前列腺癌细胞中的NSD2表达，团队发现这一行为使细胞恢复到更正常的状态，减缓了癌细胞的生长和扩散，尽管并未完全消除癌症。他们还观察到与NSD2相关的蛋白质NSD1与其协同工作。
一种能够降解NSD1和NSD2的化合物有效靶向前列腺癌细胞系，选择性地摧毁它们，同时保护正常细胞。然而，进一步开发仍是必要的，因为初始版本未能在小鼠模型上进行测试。
“通过降解NSD1和NSD2，我们能够更直接地靶向癌症并保护正常组织，”奇奈扬指出。“我们的研究表明，如果能够创造针对NSD1和NSD2的药物，这些药物可能与FDA批准的雄激素受体阻断剂联合使用，增强治疗效果。”
其他作者包括Sanjana Eyunni, Brijesh Kumar Verma, Eleanor Young, Yihan Liu, Lianchao Liu, James George, Shweta Aras, Chandan Kanta Das, Rahul Mannan, Reyaz ur Rasool, Erick Mitchell-Velasquez, Somnath Mahapatra, Jie Luo, Sandra E. Carson, Lanbo Xiao, Prathibha R. Gajjala, Sharan Venkatesh, Mustapha Jaber, Xiaoju Wang, Tongchen He, Yuanyuan Qiao, Matthew Pang, Yuping Zhang, Jean Ching-Yi Tien, Micheala Louw, Mohammed Alhusayan, Xuhong Cao, Omid Tavana, Caiyun Hou, Zhen Wang, Ke Ding, Irfan A. Asangani。
本研究得到了多个组织的支持，包括前列腺癌基金会；国家癌症研究所的资助P50-CA186786, R35 CA231996, P30 CA046592, R00 CA187664, K00 CA245825, R01 CA249210-0；国防部的资助W81XWH-21-1-0500, W81XWH-17-0404；霍华德·休斯医学研究所，以及美国癌症协会。罗杰尔癌症中心流式细胞术共享资源也为这项工作提供了支持。
