对URAT1在痛风治疗中的作用的洞察

来自圣犹达儿童研究医院的研究人员成功创建了十种不同的URAT1结构，这是一种与痛风相关的蛋白质。痛风的原因是尿酸水平过高，尿酸是在嘌呤分解过程中产生的，这些分子对DNA和RNA的生成至关重要。URAT1作为一种转运蛋白，通过调节其在肾脏的再吸收来管理尿酸水平。尽管URAT1是痛风药物的靶标，但其机械原理以及突变或药物对其影响尚不清楚。这些新结构阐明了URAT1如何促进尿酸转运，并为未来的药物开发开辟了道路。这些发现今天发表在《细胞研究》上。

肾脏在维持代谢物的生成和排除之间的平衡方面发挥着关键作用。任何失衡，无论是导致代谢物的过多还是过少排除，都可能影响身体的整体健康。当身体分解嘌呤时，尿酸（或尿酸）会积聚。过量的尿酸可以在关节中结晶，导致痛风。URAT1转运蛋白通过允许尿酸的再吸收，同时将氯离子排出肾细胞来帮助管理尿酸水平。

尿酸转运的全面视角

尽管URAT1与痛风等疾病之间的关键联系，但对其功能的了解仍然有限。虽然存在痛风疗法，但其机制也不明确。来自结构生物学系的Chia-Hsueh Lee博士旨在填补这一信息缺口。“我们希望揭示这种转运蛋白的结构机制，以最终创造出改进的痛风药物，”Lee说。

URAT1属于SLC22转运蛋白家族。虽然其他成员有结构数据存在，但它们通常显示蛋白质处于内向状态。“要真正理解转运蛋白如何运作，拥有多种构象是有益的，”同样来自结构生物学的Yaxin Dai博士解释说。“在我们的研究中，我们捕捉了三种不同的形状：内向、外向和一个挡闭状态，防止细胞两侧的访问。”

团队发现URAT1的工作方式与SLC22家族中的其他转运蛋白不同。“URAT1的氨基酸序列表明它已经适应了转运不同物质，但结构数据对于识别哪些氨基酸至关重要是必不可少的，”Lee说。“多亏了这些结构，我们现在可以准确找出与底物相互作用的氨基酸，将其与其他SLC22转运蛋白区分开。”

将结构与药物作用和疾病机制联结起来

研究人员随后分析了在三种痛风药物环境下的URAT1结构：lesinurad、verinurad和dotinurad。“抑制剂显而易见，表明在这三种情况下，URAT1都保持在内向位置。这表明这些药物有效地稳定了这种形式的蛋白质，”Dai指出。“我们得出结论，这些药物通过防止URAT1转变为外向位置来起作用。”

除了提供对蛋白质功能及痛风药物作用机制的洞察，这些结构还使科学家能够研究与低尿酸血症及其他肾脏相关疾病相关的URAT1突变。“在没有结构数据的情况下，理解特定突变如何影响转运蛋白是具有挑战性的。现在我们可以将这些基因变异与结构关联起来，并阐明其影响，”Lee提到。“这标志着在理解与URAT1相关疾病方面的重要进展。”

这项研究得到了国家卫生研究院（R01GM143282和R01NS133147）和ALSAC（圣犹达的筹款和宣传组织）的资助支持。