科学家们在靶向一组称为GTP酶的分子开关方面取得了重大突破，这些开关与包括帕金森病和癌症在内的多种疾病相关。这些开关以前被认为是“无法用药物治疗的”。
受到为K-Ras癌基因开发的药物的启发，研究人员找到了靶向GTP酶的方法，GTP酶因其功能失常而在多种疾病中发挥着关键作用。
加州大学旧金山分校（UCSF）的研究人员已经学会了如何有效靶向GTP酶，这是一组涉及诸多疾病（如帕金森病和癌症）的分子开关，这些疾病长期以来被视为难以用药物治疗。
由于GTP酶复杂的表面，现代药物开发工作大多未能成功，K-Ras是一个显著的例外。K-Ras是一种著名的GTP酶，可导致癌症。
研究小组决定测试大约十二种针对K-Ras设计的药物，应用于他们基因修改后以增强对这些药物反应的几种GTP酶。这一策略揭示了药物可以附着的新位点，这些位点之前通过传统药物发现方法无法检测到。
他们的研究结果发表于9月9日的Cell上，为开发多种因GTP酶功能失调而导致的疾病的治疗方案提供了激动人心的机会。
“虽然我们对GTP酶的了解已有多年，但我们一直很难为其开发有效的药物，”UCSF细胞与分子药理学教授、研究的高级作者Kevan Shokat博士提到。“这项发现真的为针对与疾病相关的GTP酶的药物发现打开了可能性。”
GTP酶对细胞功能至关重要，控制诸如分子运动、细胞生长和分裂等过程。当这些分子开关失效时，可能导致疾病。
在2013年，Shokat及其团队识别了K-Ras中的一个特定“口袋”，药物可以在此绑定。K-Ras是一种关键GTP酶，大约负责30%的所有癌症病例。
自那时起，已开发出近十种针对K-Ras突变的药物，但其他GTP酶仍未得到处理。
在目前的研究中，由博士后研究员、第一作者Johannes Morstein领导，Shokat的团队在一些GTP酶中引入了一种常见的与癌症相关的突变，G12C。
他们怀疑G12C会为蛋白质添加一个化学“钩”，帮助确定哪种针对十种K-Ras G12C的药物可能与其他与K-Ras仅有微小相似之处的GTP酶结合。
实验室测试证明是成功的：G12C使一些K-Ras药物能够附着在本来并不显著的GTP酶上，即使在去除G12C之后，这些药物仍继续与GTP酶结合。
这种被称为化学遗传学的创新方法利用了GTP酶的灵活性，使药物能够强行打开蛋白质中的一个口袋，在那里它们可以锚定。这个口袋之前在计算药物发现尝试中被遗漏。
“由于GTP酶在‘开’和‘关’状态之间波动，这个口袋通常是不易接近的，尤其是用标准药物发现软件时，”Shokat解释道。“药物附着在一个中间状态，有效地冻结并使GTP酶失活。”
研究人员公开分享他们的技术，希望其他人能将其应用于靶向不同感兴趣的GTP酶，例如与阿尔茨海默病或乳腺癌相关的酶。随着数百种GTP酶可供研究，提升患者治疗选择的潜力巨大。
“对于这些酶来说，重要的是通过动手实验室测试验证我们的理论，以确定什么是有效的，”Morstein指出。“我们相信这可以显著加速药物发现。”
