拉斯维加斯著名贝拉吉奥喷泉旁发生枪击事件,2人死亡

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健康解码痴呆:揭开三种主要疾病中的常见细胞通路

解码痴呆:揭开三种主要疾病中的常见细胞通路

研究人员首次发现了与退行性病变相关的“分子标记”,这些标记是观察到的细胞变化及其基因调控网络的标志,存在于影响不同脑区的不同类型的痴呆症中。此外,一项由加州大学洛杉矶分校(UCLA)领导的研究,在期刊《Cell》中报道了特定痴呆类型的独特标记,这可能会改变我们寻找原因、治疗和治愈的方式。

首次研究人员确定了与退行性病变相关的“分子标记”,这些标记是细胞及其基因调控系统中显著的变化,普遍存在于影响大脑不同区域的各种形式的痴呆症中。值得注意的是,UCLA领导的研究在《Cell》中发布,发现了不同痴呆类型的独特标记。这些发现可能标志着我们理解这些疾病的起源、治疗和潜在治愈方法的重大转变。

高级作者丹尼尔·盖施温德(Daniel Geschwind),医学博士、哲学博士,是UCLA大卫·格芬医学院人类遗传学、神经学和精神病学的教授,以及精准健康研究所的主任,他表示:“这项研究揭示了神经退行性变的机制,并提出了新的治疗开发途径。”

以往的研究大多集中在孤立的疾病上,通常采用病例对照研究将“病变”细胞与健康细胞进行比较,通常仅聚焦于一个大脑区域。相反,这项研究考察了与“tau病理”相关的三种痴呆类型的分子变化,指的是在不同疾病中大脑区域内异常磷酸化tau蛋白的积累。

通过对超过一百万个细胞进行单细胞基因组分析,研究团队在三种相互关联的疾病中识别出了独特和共享的分子标记:阿尔茨海默病、额颞痴呆(FTD)和进展性核上性麻痹(PSP)。除了确认之前记录的阿尔茨海默病中的变化外,他们还发现了许多细胞类型表现出多个痴呆症的共同变化,以及一些特定于单一疾病的变化——其中许多之前未被识别。

盖施温德解释道:“不同疾病展示了不同的退行性病变模式。我们假设,除了传统的病例对照比较外,研究来自不同疾病的病例将帮助我们确定共享的神经退行性成分,同时阐明这些疾病中特定细胞类型的变化。”他指出,许多研究通常只分析一个大脑区域,往往是额叶。

“在痴呆症和其他神经退行性疾病中,特定的大脑区域和细胞在每种疾病中显示出不同的易损性。这导致了不同疾病之间的症状和体征,”盖施温德补充道。“鉴于区域易损性是这些疾病的基本特征,我们相信研究多个区域会产生新的见解,这一观点得到了证明。我们不仅确定了共享和独特的分子标记,还展示了遗传风险与大脑中特定疾病相关通路之间的关系。”通过他们的方法,研究人员发现四个与三种疾病中易损神经元相关的基因,指示了可以指导新的治疗策略的通路。

杰西卡·雷克萨赫(Jessica Rexach),医学博士、哲学博士,UCLA神经学和神经行为遗传学的第一作者和助理教授,表示:“这项工作深刻改变了我对与疾病易感性相关机制的理解。”

雷克萨赫补充道:“发现区分某种痴呆类型个体的细胞与相关疾病中细胞的几种独特分子差异,既令人震惊又令人谦卑。这些疾病特异的差异是观察到的病变大脑中少数变化之一,它们与遗传性有强相关。这个意想不到的发现为探索某些基因如何影响发展某种大脑疾病而非类似疾病的风险打开了新的途径。”

阿尔茨海默病、FTD和PSP合计影响全球超过2800万人。尽管对阿尔茨海默病进行了广泛研究,但目前尚无治愈方法,现有批准的药物仅能减缓疾病进展。对于FTD和PSP的临床试验有限。

雷克萨赫表示:“我们建立了一套全面的数据资源,为识别和考察神经退行性痴呆的新治疗候选者奠定了基础。我们已经确定了可以作为潜在新调节因子在实验系统中推进的特定分子,这些分子基于人类主要疾病的数据。此外,我们还揭示了意想不到的概念现象,这可能阐明为什么某些细胞在对疾病的抗性或易感性方面表现不同,促使我们进一步调查这些发现。”

研究人员:

  • 确定了特定于阿尔茨海默病的独特改变,证明许多阿尔茨海默病的发现也存在于其他疾病中,从而识别出治疗开发的靶点。
  • 发现“细胞抗逆转录程序”——帮助细胞应对损伤的分子过程,在比较不同疾病中的相同细胞类型时功能不同。
  • 惊讶地发现这三种疾病在初级视觉皮层的脑细胞中显示出改变——这一区域负责处理视觉信息,而之前认为不受痴呆影响。在PSP中,这一发现揭示了已知星形胶质细胞的未知变化。
  • 注意到某些tau相关基因表达的特定变化,除了在PSP中的发现外,这似乎与PSP中观察到的大脑细胞退行性特征模式有关。

作者计划开始实验以确认其发现,并希望这项研究能鼓励类似的跨疾病研究。

《Cell》中的文章总结道:“这些数据表明,已知的风险基因在特定的神经元和胶质状态或细胞类型中起作用,这些状态或细胞类型在相关疾病中各不相同。此外,因果关系相关的疾病状态可能仅限于特定的细胞类型和区域。这突出了检验各种大脑区域以理解细胞级别的因果疾病通路的必要性,最终提供了共享和特定疾病抗逆转录和易感性的更清晰图景,从而为未来的治疗策略提供信息。”完整的作者列表可以在《Cell》文章中找到。

本研究得到了Roche制药(D.H.G.,D.M.)、BrightFocus(D.H.G.,J.E.R.)、Rainwater慈善基金会(D.H.G.和W.W.S)、美国国立卫生研究院(NIH)赠款(K08 NS105916(J.E.R.),R01 AG075802(J.E.R.,L.T.G),5UG3NS104095(D.H.G))和约翰·道格拉斯·法国阿尔茨海默基金会(J.E.R.)的资助。加州大学旧金山分校神经退行性疾病脑库由NIH赠款AG023501和AG019724、Rainwater慈善基金会和Bluefield治疗bvFTD项目支持。宾夕法尼亚大学神经退行性疾病研究中心获得NIH赠款P01AG066597、P30AG072979和U19AG062418的支持。