研究人员调查了癌症的分子基础，发现了一种新的原因，解释了为什么嵌合抗原受体（CAR-T细胞治疗）在某些患者中没有成功。这一重要发现催生了新的方法，利用抗体和基因编辑来增强这一革命性治疗的有效性。梅奥诊所的研究人员探索了癌症的分子机制，发现了嵌合抗原受体（CAR-T细胞治疗）在某些患者中失败的新原因。这一突破激励了整合抗体和基因编辑的新策略，以提高这一创新疗法的成功率。该研究由梅奥诊所的血液学顾问Saad Kenderian博士主导，已发表在《自然通讯》上。
作为首席作者的Kenderian博士表示：“这个发现非常有希望，因为它为解决许多癌症患者在CAR-T细胞治疗中面临的挑战带来了新的希望。我们首次报告了CAR-T细胞抗性和失败背后的机制，这与这些改造细胞常常产生的一种蛋白质有关。这项工作为延长CAR-T细胞治疗的效果开辟了新的路径。”
CAR-T细胞治疗是一种再生免疫疗法，涉及从患者体内提取T细胞，在实验室中对其进行改造，使其专门攻击肿瘤蛋白，然后重新引入体内。这些改造后的T细胞作为一种活药物，使免疫系统能够持续识别和消灭肿瘤。
CAR-T细胞有效性的下降
虽然CAR-T细胞治疗在治疗血液癌症方面显示出了前景，在某些B细胞淋巴瘤和白血病中能够达到完全缓解，但其有效性仅限于大约三分之一的患者。一项影响这一成功率的关键因素是T细胞耗竭，这是一种CAR-T细胞变得虚弱并失去增殖和攻击癌细胞能力的状态。T细胞耗竭通常是导致患者在治疗后一年内复发的原因。
为了寻找新的解决方案，Kenderian博士的团队在将CAR-T细胞输注给患者之前进行了检查。他们比较了达到缓解的患者与未达到缓解的患者的数据，并研究了CAR-T细胞如何在实验室小鼠中与肿瘤相互作用。他们评估了在对治疗反应良好的小鼠与不良反应的小鼠的反应。
研究团队注意到，来自人类患者和小鼠的耗竭CAR-T细胞样本中，白细胞介素-4（IL-4）蛋白水平较高。IL-4是一种在管理炎症和免疫反应中起作用的蛋白质。虽然在适量情况下，它可以帮助激活免疫系统对抗癌症，但由CAR-T细胞产生的高水平IL-4可能导致它们的功能失调。
梅奥诊所生物医学科学研究生院的博士生Carli Stewart表示：“我们发现CAR-T细胞产生的某些蛋白质并不总是对患者有益。IL-4的过量会使细胞过载并导致耗竭。”这一发现促使团队研究修改或去除IL-4的方法，以可能恢复CAR-T细胞在对抗癌症方面的有效性。
通过基因编辑获得的见解
研究人员采用了簇状规律间隔短回文重复（CRISPR）基因编辑技术，以分析CAR-T细胞内的遗传功能和相互作用。CRISPR作为一种重要工具，帮助识别功能不正常的CAR-T细胞中的IL-4的过生产。这项技术允许对一个人的基因进行精确的改变，使团队能够消除或更改与CAR-T细胞失败相关的IL-4蛋白。
Kenderian博士指出：“在使用CRISPR技术去除CAR-T细胞中的IL-4蛋白后，我们观察到它们识别和摧毁癌细胞的能力显著改善。”
研究人员还探索了使用单克隆抗体来抑制或中和IL-4蛋白，发现这一方法也能复兴CAR-T细胞及其对抗癌症的能力。
还需要进一步的研究来确认本研究的科学结果。这项研究的发现可能为即将到来的梅奥诊所患者CAR-T细胞耗竭相关的临床试验铺平道路。
本研究获得了Kite（一家吉利德公司）、梅奥诊所个体化医学中心、梅奥诊所综合癌症中心、梅奥诊所再生生物治疗中心、美国国立卫生研究院、国防部拨款、明尼苏达生物技术与医学基因组学合作伙伴关系以及Predolin基金会的部分资助。
