生物体管理哪些基因在特定时间和细胞中被激活是至关重要的。DNA结合组蛋白的修改被认为在这一调控过程中至关重要。然而，之前并不确定这些修改是否会主动影响基因表达。最近的研究表明，组蛋白上的特定位点作为关键控制点，帮助防止基因的意外激活，包括那些源自古老病毒DNA序列的基因。
为了任何生物体的生存和生长，细胞必须仔细管理在不同的时间和地点打开和关闭哪些基因。来自EMBL海德堡的Noh小组与EMBL澳大利亚的合作者的最新发现揭示了监督这一调控过程的显著控制位点，特别是与基因组中古老病毒序列的行为相关。
人类基因组庞大，我们每个细胞含有超过60亿对DNA碱基。这大量的信息使得在任何给定时刻寻找特定功能所需的数据变得非常困难。这就是表观遗传标记发挥作用的地方。
如果我们将基因组比作一本书，表观遗传标记可以被视为添加到页面上的重点和注释。然而，通常不清楚这些标记是否真的具有指导作用——也就是说，它们是告诉细胞“阅读这个”还是“忽略这个”？还是仅仅是之前读过该部分的人留下的痕迹？
这个问题引起了EMBL海德堡的Noh研究小组组长Kyung-Min Noh及其团队的兴趣。他们专注于一种称为H3.3的组蛋白，它与DNA紧密结合以帮助形成其功能结构。
H3.3蛋白在其尾部具有几个位点（尤其是K9和K27），这些位点经常经历化学修改。有人提出这些变化作为表观遗传标记，指导细胞决定是否表达某些基因。然而，直到现在，没有实验证实这些特定位点作为明确的控制点来指导基因表达。
为了测试这一点，研究人员创建了H3.3的一个突变版本，该版本在这些位置上无法进行化学修改。用我们书本的比喻来说，这一突变导致了一页无法高亮或注释，使科学家能够直接观察失去这些修改的影响。
此外，该系统使研究人员能够选择保护特定页面，使他们能够比较在每个控制位点失去标记的效果。
研究结果显示，在小鼠干细胞中突变这些位点导致细胞分化、增长和存活出现问题，并且还导致整个基因组中基因的意外激活。这包括不应在干细胞中激活的基因，如与免疫系统相关的基因。
这表明，这些位点的正常功能是保持这些基因处于不活跃或“抑制”状态，从而使干细胞能够保留其特性。研究表明，所考察的两个控制位点的突变影响有所不同，突显了每个在基因调控中发挥独特作用。
进一步调查揭示，通常被沉默但在组蛋白位点突变时激活的区域是已经整合入我们基因组的古老病毒的遗迹。
“这些区域被称为内源性逆转录病毒（ERVs），”Noh小组的前博士生、目前是意大利IFOM的博士后研究员Matteo Trovato表示。“在进化过程中，宿主的基因组利用这些区域来执行调控功能。例如，在免疫细胞中，约30%的增强子（特定类型的调控DNA）来自ERVs。”
研究人员发现，在干细胞中修改K9位点导致许多这些“隐藏”的增强子——通常是非活跃的DNA调控区域——变得活跃。
“保持这些独特基因组区域的抑制对于维持细胞基因表达程序的平衡至关重要，”Noh指出。“当这些隐匿的增强子被激活时，会导致基因调控网络的显著改变，最终影响干细胞的特性和功能。”
这项研究是与EMBL澳大利亚的Chen Davidovich小组、圣路易斯华盛顿大学的Benjamin Garcia实验室和EMBL海德堡的Judith Zaugg团队合作进行的。研究结果最近发表在《自然通讯》期刊上。
“这是第一批在哺乳动物背景下证明这些组蛋白残基在基因调控中具有直接作用的研究之一，”Noh表示。“理解这些机制可能对发育生物学和疾病研究等领域具有重要影响，特别是关于癌症和神经疾病，在这些领域中基因调控至关重要。”
