通过检查前列腺癌细胞随时间变化的情况，研究人员发现MYC基因的激活——因其在癌症发展中的作用而闻名——触发了一系列事件，导致疾病的发生和进展。
约翰霍普金斯基梅尔癌症中心的研究人员发现，前列腺癌在患者之间存在很大差异，甚至在单一患者的肿瘤内部也可能有所不同。然而，8月28日在《自然通讯》上发布的研究突出了MYC基因作为各种前列腺癌中的一致因素。这项研究表明，MYC的初次激活吸引免疫细胞到肿瘤，但后来帮助肿瘤躲避这些免疫细胞的检测。这一发现代表了识别潜在治疗靶点的初步步骤。
“这是一个由MYC激活触发的高度影响力的致癌通路，”约翰霍普金斯大学肿瘤学、病理学和放射肿瘤学教授、在该校精准医学倡议inHealth的负责人斯里尼瓦桑·耶格纳苏布拉马尼安博士表示。“我们必须深入探讨这条复杂的事件链，以发现更有效的疾病管理策略。”
研究人类肿瘤组织可以帮助科学家理解前列腺癌，但它们只能提供有限的视角。为了了解前列腺癌随时间变化的情况，研究人员利用动物模型。耶格纳苏布拉马尼安及其团队结合了这两种方法，密切观察前列腺癌的发生和进展。
研究人员利用单细胞RNA测序表明，MYC基因的靶标在人体肿瘤组织样本中表现出过度表达，表明MYC活性增强。他们观察了在前列腺癌动物模型中MYC活性增加后的后续发展。
他们发现，当MYC首次在癌前细胞中升高时，警告免疫系统潜在威胁的信号通路被激活。然而，随着时间的推移，这些吸引免疫的通路变得不活跃。随着肿瘤的进展，它停止向免疫系统发出信号，保持隐形。这个发现可能解释了为什么旨在增强免疫系统对癌症反应的治疗并不总是对前列腺癌有效——如果免疫系统最初不活跃，去除障碍就不会有益。
“这些前列腺癌细胞已经弄明白如何关闭通常通知免疫系统的信号，使它们逃避检测，”耶格纳苏布拉马尼安说。“现在，我们可以开始开发重新激活免疫反应的方法，使肿瘤对免疫疗法更具反应性。”
已经有一些针对TREM2巨噬细胞——在前列腺癌中过度MYC表达影响的一些免疫细胞——的药物正在开发中，这可以帮助免疫系统对抗前列腺肿瘤。
这项研究还采用了分子病理学技术，揭示了MYC表达和活性的升高始于前列腺的上皮细胞。随着时间的推移，这些上皮细胞转变为癌细胞，并向邻近细胞发送信号，降低免疫反应，导致瘢痕、肿瘤细胞数量增加，并触发其他分子变化。耶格纳苏布拉马尼安表示，这些发现增强了MYC可能成为前列腺癌治疗或预防的重要靶点的证据。
“我们在许多年前就观察到了人类前列腺肿瘤中的一些变化；然而，我们没有意识到整个过程可能是由单一的起始事件触发的：MYC的上调，”他说。
研究的主要作者是西北大学的明迪·格雷厄姆和汪鲁林；他们在约翰霍普金斯大学进行研究。其他贡献者包括约翰霍普金斯大学的刘建永、詹妮弗·迈尔斯、阿利扎·斯凯斯特、张妍、科尔内尔·舒贝尔、威廉·尼尔森、肖恩·卢波尔德、西奥多·德维斯和安杰洛·德马尔佐。马里兰大学和贝勒医学院的研究人员也参与了该研究。
这项研究获得了美国国立卫生研究院、美国国立癌症研究所、前列腺癌基金会、阿勒格尼健康网络和约翰霍普金斯大学的试点项目资助、帕特里克·C·沃尔什前列腺癌研究基金、欧文·A·汉森纪念基金、联邦基金和马里兰香烟赔偿基金项目的资助。研究的作者声明没有利益冲突。
