拉斯维加斯著名贝拉吉奥喷泉旁发生枪击事件,2人死亡

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健康与被遗忘的蛋白质重聚:发现之旅

与被遗忘的蛋白质重聚:发现之旅

一种重新分配细胞内位置不当的蛋白质的新方法可能为癌症和神经退行性疾病的创新治疗铺平道路。
细胞维持一个精心组织的环境,每个蛋白质都必须位于指定区域。蛋白质的错误定位与各种疾病相关,包括癌症和神经退行性疾病。例如,在某些癌症中,通常在细胞核内监控DNA复制的蛋白质被位移,导致癌症的不受控制的生长。

斯坦福大学化学助理教授史蒂芬·巴尼克(Steven Banik)和他的研究团队介绍了一种新方法,以将这些错误定位的蛋白质返回到细胞内的正确位置。他们的技术涉及修改自然蛋白质搬运体的使用,这些搬运体帮助将蛋白质运输到细胞的不同区域。研究人员创建了一类称为“定向重新定位激活分子”(targeted relocalization activating molecules,简称TRAMs)的新化合物,这些分子可以影响这些搬运体将蛋白质(如在某些癌症中从细胞核排出的蛋白质)运输到所需位置。这个突破性的工作于9月18日发表在《自然》杂志上,可能导致纠正蛋白质错误定位造成的问题的治疗方案,甚至引入新的细胞功能。

巴尼克表示:“我们的目标是找回走失的蛋白质,并引导它们回到应有的位置。”

搬运体和乘客

细胞由各种腔室组成,例如保护DNA的细胞核和负责能量生产的线粒体。细胞质位于这些腔室之间,容纳着参与多种任务的众多蛋白质——构建和分解分子、收缩肌肉和传递信号。为了有效地执行其功能,蛋白质必须位于细胞内适当的位置。

巴尼克指出:“细胞是一个非常拥挤的环境。蛋白质在拥挤中穿行,遇到各种其他分子,如RNA、脂质和其他蛋白质。蛋白质的有效性受到其位置和与邻近分子的相互作用的限制。”

一些疾病可能通过改变正常保护细胞的蛋白质来利用这种近距离的必要性。这种突变可以比作错误标记包裹,导致蛋白质被送往在健康细胞中不会出现的错误目的地。

有时,这种异常运动会使蛋白质失去功能。例如,与DNA相互作用的蛋白质可能在细胞质中漫无目的地游荡,而没有遇到任何DNA。在其他情况下,不当的重新定位可能将某种蛋白质转化为有害实体,例如在肌萎缩侧索硬化症(ALS)中,突变导致一种名为FUS的蛋白质从细胞核移到细胞质,进而聚集成有毒的团块,最终导致细胞死亡。

巴尼克和他的团队考虑是否可以通过利用其他蛋白质作为搬运体将乘客蛋白质运输到预定位置来解决这种故意的错误定位。然而,由于这些搬运体通常有自己的功能,因此说服它们将额外的货物运输到新目的地至关重要。

为此,巴尼克和他的团队创建了一种称为TRAM的双头分子。一侧的头部设计用来附着在搬运体上,另一侧的头部则用于连接乘客蛋白质。如果搬运体施加足够的力量,它将把乘客送到合适的位置。

随行而走

研究人员集中研究了两种类型的搬运体:一种将蛋白质运输到细胞核,另一种则从细胞核出口蛋白质。化学研究生、研究的主要作者克里斯廷·吴(Christine Ng)研发了TRAM,成功将搬运体与乘客连接。如果在细胞核中发现乘客蛋白质,这表明他们的TRAM成功发挥了作用。

第一个障碍是缺乏可靠的技术来测量特定细胞内某一部分中蛋白质的数量。因此,吴开发了一种新方法来量化乘客蛋白质在给定时刻在细胞内的数量和定位。作为一名化学家,她必须掌握显微镜和计算技术的新技能以完成此任务。

吴解释道:“自然的复杂性和相互联系需要跨学科策略。通过借鉴来自不同领域的见解或工具,我们可以以创新的方式解决问题,导致令人兴奋的问题和发现。”

随后,她对她的设计进行了测试。她的TRAM能够有效地根据所使用的搬运体在细胞核内外运输乘客蛋白质。这些初步实验使她能够制定出设计的基本原则,例如确定搬运体所需的力量来抵消乘客向其他地方移动的倾向。

下一个挑战是创造可以作为潜在医疗治疗的TRAM,以逆转致病蛋白质的运动。团队最初设计了一种TRAM,旨在重新定位FUS,这种蛋白质从细胞核错误转移并在ALS中形成有害聚集。在将TRAM应用于细胞后,他们观察到FUS被重新回收到细胞核,从而减少了有毒聚集并降低了细胞死亡率。

在取得那一成功后,团队研究了一种已广泛研究的突变,该突变被认为增强抗神经退行性病变的能力。这种突变使一种特定蛋白质从细胞核沿神经轴突移走。

团队旨在设计一种TRAM,以模拟这种突变的保护效益,促进蛋白质沿着轴突的旅程。其TRAM不仅成功护送目标蛋白质沿轴突移动,还增强了细胞对压力的抵抗力,模拟神经退行性条件。

尽管取得了这些成就,但持续的挑战仍然存在:设计TRAM的乘客定向头是复杂的,因为许多潜在的乘客分子仍然未知。为了克服这个问题,团队利用遗传技术,将粘性标签附加到乘客蛋白质上。在未来的研究中,他们希望识别这些乘客上自然发生的粘性成分,并将TRAM训练成新的治疗剂。

虽然最初专注于两种类型的搬运体,但这种方法也可以适用于其他搬运体,包括那些将物质运输到细胞表面以进行细胞间通讯的搬运体。

除了仅仅重新定向突变蛋白外,团队还设想将TRAM用于将健康蛋白质输送到细胞内它们通常无法到达的区域,潜在地揭示出目前未知的功能。

巴尼克表示:“这是一个激动人心的时刻,因为我们开始辨识基础原理。如果我们改变动态,使蛋白质能够在不同细胞位置、不同时间与新分子相互作用,会发生什么结果?我们可能发现什么新的功能?对生物学会产生什么新的见解?”

巴尼克还与Bio-X和吴蔡人类表现联盟(Wu Tsai Human Performance Alliance)有关联。来自斯坦福的共同作者包括前化学研究生刘奥菲(Aofei Liu)和杰作和格特鲁德·玉冶(Job and Gertrud Tamaki)化学教授崔边晓(Bianxiao Cui)。崔参与的项目包括Bio-X,心血管研究所和吴蔡神经科学研究所,并且是Sarafan ChEM-H的教职研究员。该研究得到了A*STAR奖学金和NIH/NIGMS的支持。