一项涉及小圆虫的研究可能为治疗神经退行性疾病开辟新的可能性。科学家们发现了与圆虫中的swip-10基因和铜的调节之间的联系，铜是维持大脑健康的必需元素，常见于电线和炊具等日常物品中。通过进一步研究swip-10和MBLAC1（参与细胞过程的蛋白质）的作用，研究人员可能开发出有效的神经退行性疾病治疗方法。这一发现为推进脑部疾病的治疗提供了新的机会。
对简单生物的研究往往会带来新的治疗发现。例如，2020年化学诺贝尔奖颁发给了Emmanuelle Charpentier博士和Jennifer Doudna博士，以表彰她们基于CRISPR的DNA编辑工作，十年前的研究使用了细菌。如今，许多CRISPR治疗已获批用于各种疾病，未来将有更多。
了解简单动物模型的潜力，佛罗里达大西洋大学施密特医学院和FAU斯泰尔斯-尼科尔森脑研究所的Randy D. Blakely博士领导的研究团队在开发人类神经退行性疾病治疗方面取得了重大进展。他们的研究集中于一种微小、低调的圆虫。
科学上被称为秀丽隐杆线虫（Caenorhabditis elegans），这种线虫常被神经科学家用来探索和操控影响神经信号和健康的基因。在最近发表的《美国国家科学院院刊》中的一项研究中，Blakely及其团队建立了圆虫基因swip-10的功能与铜调节之间的联系。虽然铜在电气系统和炊具中被广泛使用，但它也是参与众多细胞功能的关键微量营养素，包括在人的大脑内的功能。
“铜对线粒体功能至关重要，这是生产ATP的必要条件，而ATP是支持人体多种功能（包括肌肉运动、消化和心脏活动）以及神经信号的能量来源，使我们能够思考和感受，”Blakely表示，他是这项研究的资深作者，并担任佛罗里达大西洋大学的David J.S. Nicholson杰出神经科学教授。“此外，铜在保护细胞免受有害反应性氧物质（ROS）的影响中也发挥着作用，当ROS过多时，它会损害蛋白质和DNA，最终导致细胞死亡，包括受到帕金森病和阿尔茨海默病影响的神经元。”
铜主要存在于两种状态：亚铜（Cu(I)）和铜（Cu(II)）。体内不同的蛋白质管理这两种形式，转换它们以支持人类健康所需的各种重要化学反应。研究人员继续调查身体如何维持这些铜形式的适当平衡，因为不平衡可能会对细胞，尤其是神经元造成危害。这就是swip-10基因的重要性。
由前成员Andrew Hardaway博士领导的线虫研究团队于2015年首次识别出swip-10基因，当时他们正在研究调控负责运动的线虫多巴胺神经元活动的分子。
“携带损伤性swip-10突变的线虫最初游动正常，但与健康线虫（能够游动超过30分钟）不同，突变体在一分钟内就会经历游动引起的瘫痪，”Blakely解释道。“我们将这种瘫痪追溯到多巴胺神经元活动的增强，并发布了我们认为是全面发现的研究。”
然而，另一位Blakely实验室的研究生Chelsea Gibson博士的进一步调查显示，swip-10突变体中的过度活跃的多巴胺神经元显著早于正常线虫退化，类似于帕金森病（PD）的病程。此外，swip-10突变线虫中的其他类型神经元也显示出退化的迹象，导致Blakely的团队提出可能与其他神经退行性疾病有联系。
当对swip-10基因序列进行分析时出现了一项重要的发现，揭示出一种强烈的人类同源基因MBLAC1。2019年，加州大学旧金山分校的遗传学家Iris Broce博士确认MBLAC1是与心血管问题相关的特定类型阿尔茨海默病（AD）的一种风险因素（AD-CDV）。值得注意的是，他们发现AD-CDV患者的前额叶皮层中MBLAC1表达显著减少，显示MBLAC1在支持大脑和心血管健康方面的潜在作用。那么，铜与之有什么联系呢？
“MBLAC1编码一种对产生组蛋白至关重要的酶，组蛋白是将DNA压缩成染色体的蛋白质，”Blakely指出。
有趣的是，某些组蛋白有额外的功能：将Cu(II)转化为Cu(I)的能力。当这些蛋白质因加州大学洛杉矶分校的Narsis Attar博士的研究而发生突变时，受影响的细胞显示出Cu(I)生产显著减少、ROS水平升高、线粒体功能差以及无法生存。
随着时间的推移连接的见解，Blakely实验室的目前研究生及主要研究员Peter Rodriguez Jr.推测，swip-10突变体也无法产生足够的组蛋白，导致Cu(I)缺乏、线粒体功能障碍和ROS增加。Rodriguez Jr.和合作者的最新研究结果证实了这一假设；他们证明，给线虫的饮食补充Cu(I)或使用提高细胞Cu(I)水平的药物可以挽救ATP生产，降低ROS水平，并增强多巴胺神经元的生存。
Rodriguez Jr.表示：“令人惊讶的是，swip-10缺失对Cu(I)、线虫生物能量和氧化应激的影响不仅限于多巴胺神经元。相反，Cu(I)的益处在整个身体中显著降低。另一个显著的观察是，尽管这些广泛的影响，但缺乏的根源来自头部区域的一小部分细胞，称为胶质细胞，这些细胞仅占有机体总细胞组成的5%。”
胶质细胞以其在支持多种物种的神经信号和健康中发挥的作用而闻名。事实上，Rodriguez Jr.能够通过在胶质细胞中表达正常版本的swip-10基因来恢复线虫的健康，并使Cu(I)水平正常化。
“swip-10对Cu(I)的显著影响表明了一种有前途的新策略，以维持神经元健康，”Blakely说道。
有趣的是，Blakely实验室发现的抗生素头孢曲松被认为是MBLAC1蛋白的结合剂，已经被多个研究小组发现在实验室设置和动物研究中具有神经保护作用，尽管其确切机制仍未知。Blakely团队相信头孢曲松的作用可能与其调节铜水平的功能相关。
“头孢曲松并不是一种特别强效的药物，与其他治疗相比，它在穿透大脑方面效果不佳，可能导致抗生素耐药性和其他副作用。因此，理解它尚未显示临床益处是合理的，”Blakely评论道。“现在我们对swip-10和MBLAC1的功能有了更清晰的理解，我们希望设计出更有效的药物来治疗神经退行性疾病。”
