来自威尔康奈尔医学院的一项新的前临床研究表明，在T细胞中增强一个重要的代谢路径可以使它们在与免疫检查点抑制剂治疗一起使用时更有效地靶向肿瘤。这项发现指向了一种潜在的方法，以提高癌症免疫疗法的有效性。
这项研究于9月26日发表在《自然免疫学》上，发现激活一种被称为戊糖磷酸途径的代谢路径有助于抗肿瘤CD8 T细胞维持一种不太发达、类似干细胞的“前体”状态。研究团队证明，将这种代谢转化应用于T细胞，并与标准的免疫检查点抑制剂治疗结合使用，可以显著改善动物模型和人类肿瘤类器官中的肿瘤管理。
“我们的目标是利用这种新颖的代谢重编程方法，显著增强患者对免疫检查点抑制剂治疗的响应，”首席作者、威尔康奈尔医学院心胸外科的福特-艾萨姆研究教授维韦克·米塔尔博士解释道。
该研究的主要作者是米塔尔实验室的博士后研究员杰弗里·马科维茨博士。
当T细胞和其他免疫细胞变得活跃时，它们最终开始产生抑制免疫反应的检查点蛋白，如PD-1，这被认为对调节免疫响应非常重要。在过去的十年中，增强抗癌免疫反应的免疫疗法通过抑制这些检查点蛋白在治疗晚期癌症方面取得了显著成果。然而，尽管这些疗法具有潜力，但它们仅对少数患者有效，这促使研究人员探索提高其疗效的方法。
在这项研究中，团队分析了在肿瘤内发现的抗癌T细胞的基因活性，包括那些接受PD-1抑制剂治疗的T细胞。他们发现，T细胞中代谢基因活性的增加与抗击肿瘤的功能下降之间存在惊人的关系。
通过系统地抑制各种代谢基因，研究人员发现，关闭负责酶PKM2的基因具有显著而独特的影响：它增加了未成熟的前体T细胞的数量，这些细胞可以作为更有效的细胞毒性CD8+ T细胞的持久来源，以攻击肿瘤。以往的研究已将这种酶与在抗PD-1治疗期间增强的抗肿瘤反应联系在一起。
研究人员确认，这些前体T细胞数量的增加导致在经过抗PD-1治疗的肺癌和黑色素瘤动物模型以及人类来源的肺癌类器官模型中取得了改善的结果。
“更大数量的这些前体细胞确保了持续供给活跃的细胞毒性CD8+ T细胞，随时准备对抗肿瘤，”米塔尔博士表示，他同时还与威尔康奈尔医学院的桑德拉和爱德华·迈耶癌症中心以及英格兰德精准医学研究所相关联。
研究团队发现，抑制PKM2通过增加戊糖磷酸途径内的活性增强了T细胞中的这种效果，该途径承担多重角色，包括为DNA和各种生物分子提供构建块。
“我们发现，只需激活戊糖磷酸途径，就可以复制这种T细胞的重编程，”马科维茨博士指出。
进一步的研究正在进行中，以阐明这一重编程背后的机制。然而，结果已经暗示了未来的治疗可能旨在修改T细胞，以更高效地与检查点抑制剂治疗结合以对抗肿瘤。马科维茨博士与米塔尔博士及其团队正在与桑德斯三机构治疗发现研究所合作，开发旨在诱导这种T细胞重编程的药物，以用于即将进行的临床试验。
马科维茨博士提到，这一策略在细胞转移癌症治疗（如CAR-T细胞疗法）中应用时可能具有更大的有效性，这种治疗涉及在实验室中修改患者的T细胞，然后再将其重新引入患者体内。
“通过细胞转移技术，我们可以直接在实验室中精细化T细胞，从而减少对其他细胞类型的无意影响的可能性，”他解释道。
