来自兰卡斯特大学的国际研究小组最近在创造阿尔茨海默病新药物方面取得了重要里程碑。
科学家们首次引入了一种药物，针对大脑中Tau蛋白的两个关键聚集热点，这在神经退行性疾病中扮演着重要角色。
这种名为RI-AG03的药物被归类为肽抑制剂，已经在实验室和果蝇的研究中显示出了阻止Tau蛋白堆积的潜力。
这些发现详细记录在《阿尔茨海默病与痴呆症：阿尔茨海默病协会杂志》中，是兰卡斯特大学、南安普敦大学、诺丁汉特伦特大学、东京大都会医学科学研究所和德克萨斯大学西南医学中心合作的结果。
兰卡斯特的研究团队中包括已故的戴维·阿尔索普教授和已故的奈杰尔·富尔伍德博士，他们都隶属于生物医学和生命科学学院。
论文强调，RI-AG03最初是在阿尔索普教授的实验室中由阿吉迪斯博士设计的，利用计算生物学方法在实验室培养皿中进行测试。
首席作者安东尼·阿吉迪斯博士，是兰卡斯特大学的前博士后研究员和南安普敦大学的访问研究员，他表示：“我们的研究标志着开发能够阻止阿尔茨海默病等疾病进展的治疗方法的重要进展。”
“通过同时关注Tau蛋白的两个显著区域，这一创新方法可能有助于减轻痴呆对社会的影响，为这些改变生活的疾病提供备受期待的新治疗选择。”
一项重大的进展
Tau蛋白对维持神经元的结构和功能至关重要。然而，在阿尔茨海默病中，这些蛋白质行为异常，聚集成长长的扭曲丝状。
这些丝状的积累会导致神经纤维缠结——密集的扭曲Tau蛋白簇，阻塞神经元，妨碍其接收必需的营养物质和信号。
随着更多神经元的死亡，记忆、认知功能和行为恶化，导致与阿尔茨海默病相关的认知衰退。
Tau蛋白上有两个特定的“热点”，通常发生聚集。现有的治疗方法通常一次只针对其中一个热点，而RI-AG03独特地同时针对两个热点。
南安普敦大学的阿姆里特帕尔·穆德赫教授分享道：“Tau蛋白上有两个区域的功能就像拉链，促使其聚集。我们首次拥有了一种有效抑制这两个区域的药物。这种双重靶向策略具有突破性，因为它同时解决了促进Tau聚集的两个领域，可能导致对阿尔茨海默病等神经退行性疾病的治疗改善。”
一个有针对性的策略
这种基于肽的方法也比现有的治疗更加精确，可能提高安全性并减少副作用。
阿吉迪斯博士表示：“我们了解到，Tau蛋白的毒性与其聚集能力密切相关，因此通过抑制这一过程，我们期待积极的结果。然而，目前的聚集阻滞剂由于干扰其他蛋白质功能，已经显示出许多副作用。RI-AG03特别设计用于针对Tau蛋白，降低与其他蛋白质发生意外相互作用的可能。”
评估RI-AG03
为了评估其在活细胞中的有效性，南安普敦大学的研究人员向显示病理性Tau的果蝇施用了这种药物。这种阿尔茨海默病的果蝇模型是由诺丁汉特伦特大学的高级讲师莎瑞亚·查特吉博士创建的。
研究人员观察到，该药物减少了神经退行性病变，并将果蝇的寿命延长了大约两周——考虑到昆虫的短暂寿命，这是一个显著的增加。
为了确定其背后的过程，南安普敦的科学家们深入研究了果蝇的大脑。
穆德赫教授指出：“当这些果蝇未给予肽抑制剂时，它们表现出大量的致病性纤维，这些纤维有助于缠结的形成。然而，在施用药物后，这些纤维的数量显著减少。”
“我们观察到，给药剂量越高，果蝇的寿命改善越明显。”
为了确认这种效果并不只是果蝇特有的，德克萨斯大学西南医学中心的研究人员在一种生物传感器细胞上测试了该药物，这是一种旨在检测致病性tau纤维形成的工程化人类细胞系。
在这种情况下，他们同样发现药物成功进入细胞并减轻了Tau蛋白的聚集。
研究团队对他们的研究将对神经退行性疾病领域的药物开发产生重大影响持乐观态度，并计划在开始临床试验之前，继续在啮齿动物上推进RI-AG03的测试。
这项研究得到了阿尔茨海默病协会英国分会的资助。
阿尔茨海默病协会的研究与创新副主任理查德·奥克利博士评论道：“痴呆症是英国的主要死亡原因，给我们的医疗系统带来了巨大的财政和运营挑战，这就是我们致力于资助这样的卓越研究的原因。”
“这项研究在针对Tau的独特治疗方法上迈出了突破性步伐，Tau是一种影响阿尔茨海默病患者大脑的有害蛋白，阻止其聚集。这种药物可能比目前研究的替代方案提供更有针对性的治疗，我们希望它能导致更少的毒性副作用。”
“需要明确的是，这项研究仍处于早期阶段；因此，我们尚不确定它是否对人类有效或安全。然而，这是一个令人兴奋的发展，我们渴望看到其未来的进展。”
“研究将战胜痴呆症，但我们必须通过增加资金、加强合作以及更多的人参与痴呆症研究来加快这一现实的实现。”
要了解有关阿尔茨海默病协会研究的更多信息或参与其中，请访问 alzheimers.org.uk/research。
