脑脊髓白质营养不良症（CALD）是一种罕见的遗传性脑部疾病，主要影响年轻男孩，导致神经功能逐渐恶化，并最终导致过早死亡。由马萨诸塞州总医院的研究人员及波士顿儿童医院及其合作伙伴领导的一项研究显示，在CALD首个批准的基因治疗六年后，令人印象深刻的94%的参与者没有神经能力下降，超过80%的人避免了严重残疾。这些发现通过《新英格兰医学杂志》中的两篇文章披露，概述了接受eli-cel基因治疗的患者的长期结果，同时也涉及了与治疗后可能出现的血癌相关的安全问题。
“脑脊髓白质营养不良症是一种令人心碎的疾病，它影响儿童在关键的成长阶段，”马萨诸塞州总医院神经科白质营养不良症诊所主任、长期结果论文的主要作者弗洛里安·艾希勒博士表示。“当我开始治疗CALD患者时，80%的患者在到达我们诊所时处于危急状态，但这种情况已经扭转。我们谨慎地庆祝这种神经疾病的稳定和为这些孩子恢复充实生活的机会，但我们的喜悦被某些患者出现恶性肿瘤的问题所减弱。我们正在积极努力理解和解决这个问题。”
在2022年，美国食品药品监督管理局批准了首个CALD基因治疗，即elivaldogene autotemcel（eli-cel），该治疗由马萨诸塞州总医院和波士顿儿童医院的研究人员进行临床评估。在最新研究中，32名年龄在3到13岁的早期CALD男孩参加了由bluebird bio, Inc.支持的ALD-102试验，该公司是该疗法的开发者。
该疗法采用Lenti-D慢病毒载体，将一个正常功能的ABCD1基因（在CALD患者中存在缺陷）引入从患者提取的血液干细胞。这些干细胞随后通过自体造血干细胞移植（HSCT）重新注入患者体内。这种方法与其他治疗选择相比，最大限度地减少了移植物抗宿主病的风险。
在ALD-102试验中，一名患者出现了骨髓异常增生综合征（MDS），伴有过多的母细胞，这是一种似乎与用于基因治疗的Lenti-D慢病毒载体相关的血液恶性肿瘤。在随后的试验（ALD-104）中，35名患者中有6人也确诊为血液恶性肿瘤（其中5例为MDS，1例为急性髓性白血病），这似乎也与该载体有关。这些发现详细记载在同一杂志期刊的第二篇文章中。ALD-104试验在HSCT期间使用的化疗药物（氟达拉滨而不是环磷酰胺）等方面与第一次试验不同，这些修改可能影响了该试验中看到的白血病风险增加。
“我们关于这种疾病中白血病的报告是评估与eli-cell疗法和慢病毒载体技术相关风险的重要一步，”波士顿儿童医院基因治疗项目临床研究和临床开发医学主任、第二份报告的主要作者克里斯汀·邓肯博士表示。“虽然试验的整体结果令人鼓舞，但我们希望扩展我们的研究，为面临如此严重疾病的家庭提供更多的见解和选择。”
研究团队将继续调查导致血液恶性肿瘤的潜在因素，这些因素复杂且尚未完全了解。提升慢病毒载体和优化CALD的HSCT方案是当务之急。随着新生儿筛查对脑脊髓白质营养不良症的进展，CALD的早期检测机会增大，这可能扩大可能受益于基因治疗的患者的识别机会，特别是那些没有合适供体进行异体HSCT的患者。
“作为一名临床医生和资深研究人员，看到我们在十年间在与CALD斗争中取得的显著进展是非常感动的，”波士顿儿童医院血液/肿瘤科主任大卫·A·威廉姆斯博士表示。“虽然与基因治疗和载体技术相关的风险真实存在，但我们的进步为面临有限治疗选择的家庭提供了希望。每一个前进的步伐都使我们更接近为这些家庭迫切寻求的答案。我们在持续研究中增强载体安全性的承诺坚定不移，我们不知疲倦地努力确保该具有挑战性疾病基因治疗解决方案的长期安全性和有效性。这些努力包括来自全球多位研究人员的贡献，目前仍在进行中。”
