最近的研究为膀胱癌的起源和发展提供了前所未有的见解。威尔康奈尔医学院和纽约基因组中心的研究人员进行的一项研究显示，特定的抗病毒酶能够改变正常和癌细胞的DNA，在膀胱癌的早期阶段发挥着重要作用。此外，传统的化疗也被发现是突变的一个重要来源。此外，该研究还确定了肿瘤细胞中不寻常的环形DNA构造内的超活跃基因有助于膀胱癌对治疗的抵抗。这些发现为膀胱癌的生物学提供了新的视角，并建议了可能的治疗方法以应对这一具有挑战性的疾病。
该研究的发现于9月9日在Nature上发表，主要集中在尿路上皮癌，这是膀胱癌的主要形式，起源于衬托膀胱、尿道和尿路的细胞。研究团队分析了来自不同疾病阶段患者的癌性和癌前尿路上皮细胞。通过利用全基因组测序以及先进的计算技术，他们绘制了常见DNA突变和复杂结构变异的图谱，追踪了它们随时间的进展。
共同资深作者、威尔康奈尔医学院血液学和医学肿瘤学的Gellert Family-John P. Leonard MD研究学者、纽约长老会/威尔康奈尔医中心的肿瘤学家Bishoy Faltas博士表示：“我们的研究揭示了导致膀胱癌演变的关键新机制，我们现在可以考虑利用治疗来靶向这些机制。”
纽约基因组中心计算生物学主任Nicolas Robine博士和威尔康奈尔医学院英格兰德精准医学研究所主任及教授Olivier Elemento博士与Faltas博士合作进行这项研究。首席作者包括曾在Faltas实验室工作的技术员、现为哈佛医学院博士生的Duy Nguyen；纽约基因组中心的生物信息学科学家William Hooper；以及Faltas实验室的讲师Weisi Liu博士。
确定了治疗靶向的关键领域
每年在美国，大约有80,000人受到膀胱癌的影响。如果能及早发现，可以通过手术成功治疗；然而，约30%的病例是在更晚期被诊断，这使得有效治疗变得更加具有挑战性。
该研究强调了有力的证据表明，APOBEC3酶负责早期突变，这些突变可能启动这种类型癌症的发展。这些酶已经进化为通过编辑DNA来靶向和禁用逆转录病毒，尽管它们也会导致健康细胞DNA中的突变。
Faltas博士表示：“APOBEC3诱导突变在启动癌症方面的确切影响尚未完全理解。不过，我们已发现这些突变在尿路上皮癌中早期出现，甚至在癌前尿路上皮组织中。”Faltas博士的研究目前专注于了解这些诱变酶如何促成癌症的演变。
研究人员发现，顺铂和其他铂类治疗会导致额外的显著突变，其中许多似乎增强了尿路上皮癌细胞在治疗中的存活和扩散。
此外，第三项重要发现揭示，尿路上皮肿瘤通常包含复杂的DNA重排，形成环形DNA片段。这些“额外染色体DNA”（ecDNA）独立于细胞核内的染色体存在，并可以持有多份促进癌症生长的基因。研究团队发现，这些ecDNA事件在治疗后继续发生并变得更加复杂，表明它们在治疗抵抗中的作用。
作为研究的一部分，研究团队创建了一个实验室模型，模拟一个这样的基因，CCND1，它是细胞周期的关键调节因子，采用其额外染色体形式。实验结果证实，CCND1基因在该配置中有助于抵抗治疗。
总体而言，这项研究提供了对触发和推动尿路上皮癌因素的更清晰理解。
Element医生指出：“在历史上，当我们分析肿瘤基因组时，我们只关注了它们DNA的一小部分，但现在显然，如果我们序列化它们的所有DNA并采用复杂的方法来分析这些数据，还有很多可以发现的。”
英格兰德研究院和纽约基因组中心的研究人员计划进行更广泛的合作研究，以深入探讨尿路上皮癌生物学，包括对DNA的全基因组测序以及单个肿瘤细胞基因活性评估。
Robine博士补充道：“在单细胞水平上整合这两组数据将提供极为重要和有趣的见解。”
研究团队还希望探讨其研究的潜在临床应用。他们乐观认为，一种针对ERBB2基因产物——HER2受体蛋白（也存在于乳腺癌细胞中的）——的新FDA批准药物可能对表现出明显ERBB2 ecDNA的尿路上皮癌患者特别有效。此外，他们还在研究抑制ecDNA形成和持久性的方法。
