根据最新研究，阻断酶ACMSD可以大大减少代谢性肝病造成的伤害。
代谢功能障碍相关性脂肪肝病（MASLD），以前称为“非酒精性脂肪肝病”，影响全球约25%的人群。它更严重的变体，即代谢功能障碍相关性脂肪性肝炎（MASH），可能导致肝脏瘢痕并最终导致肝衰竭。鉴于目前只有一种批准的治疗方法，发现MASLD和MASH的有效解决方案至关重要。
MASLD和MASH的发展与肥胖、不良饮食习惯和活动不足密切相关。这些因素导致脂肪在肝脏中积聚，可能导致炎症和瘢痕。随着时间的推移，这种积累可能加重到纤维化和肝硬化，造成显著的肝脏伤害。尽管这些情况很常见，但对于那些受MASLD和MASH影响的人来说，治疗选择很少。
另一个问题是NAD+（烟酰胺腺嘌呤二核苷酸）的含量降低，这是一种对许多细胞功能至关重要的分子，如能量产生、DNA修复和调节炎症。在MASLD和MASH等病症中，NAD+水平下降，进一步加剧肝损伤和疾病进展。恢复NAD+水平可能有助于阻止甚至逆转这种损伤，但如何实现这一点呢？
由EPFL的Johan Auwerx领导的一组研究人员发现，抑制一种名为ACMSD的酶可能提供一种解决方案。ACMSD（α-氨基-β-羧基木酮酸-ε-半醛脱羧酶）主要存在于肝脏和肾脏中，帮助分解氨基酸色氨酸并调节NAD+的生成。通过阻断ACMSD，科学家们发现他们可以提高肝脏中的NAD+水平，随后在MASLD/MASH的小鼠模型中降低炎症、DNA损伤和纤维化。
研究人员在多种模型中进行了实验，包括啮齿动物肝细胞和人类肝脏类器官，这些是微型实验室培养的肝脏。他们还让小鼠接受高脂西式饮食，以重现诱导人类MASLD/MASH的条件。一旦小鼠体内建立了疾病，他们就给予了一种名为TLC-065的ACMSD抑制剂，并评估其对肝功能和NAD+水平的影响，以及其对人类肝脏类器官的影响。
结果令人鼓舞：通过抑制ACMSD，NAD+水平显著提高，尤其是在肝脏中，ACMSD对能量管理和保护DNA损伤至关重要。这一NAD+的增加导致了炎症的减少、纤维化的逆转和处理小鼠肝脏中DNA损伤的减少。此外，观察到在人体肝脏类器官中抑制ACMSD降低了DNA损伤的指标。
研究表明，靶向ACMSD可能成为MASLD和MASH的一种有前途的新治疗方法。增强肝脏中NAD+的生成有助于防护这些疾病的严重后果，从而降低发展为肝硬化的风险。这一策略强调了代谢通路在肝病中的重要性，并将ACMSD视为药物开发的新候选者。
