激素敏感性癌症，例如乳腺癌和前列腺癌，常常依赖于一种名为叉头箱蛋白1（FOXA1）的复杂蛋白。FOXA1中的突变可能会促进这些癌症的生长和扩散。目前，对FOXA1进行药物靶向非常困难，但这种情况可能很快就会改变。研究人员已确定FOXA1上的一个重要结合位点，这可能为癌症疗法开辟新的途径。他们还描述了被称为小分子的药物类似化合物如何与这种蛋白质相互作用。
激素敏感性癌症，例如乳腺癌和前列腺癌，常常依赖于一种名为叉头箱蛋白1（FOXA1）的复杂蛋白。FOXA1中的突变可能会促进这些癌症的生长和扩散。目前，对FOXA1进行药物靶向非常困难，但这种情况可能很快就会改变。
斯克里普斯研究所的研究人员发现了FOXA1上的一个重要结合位点，这可能会导致新的癌症疗法。他们的研究成果发表于2024年10月15日的《分子细胞》期刊，探讨了小分子如何与FOXA1相互作用。
在广泛研究蛋白质相互作用时，由合著通讯作者本杰明·克拉瓦特博士领导的团队发现小分子确实可以与FOXA1相互作用。
克拉瓦特表示：“FOXA1之前被视为一种难以接近的药物靶点。” “人们认为它缺乏适合小分子药物附着的表面，这也解释了在靶向该蛋白时所面临的挑战。”
在这一发现之后，克拉瓦特的团队与迈克尔·厄尔布的实验室合作，以深入了解这些小分子如何影响FOXA1的功能。
两位研究人员共同利用了两种变体的基于活性蛋白质剖析（ABPP）的方法，该方法由克拉瓦特的实验室开发，以大规模分析蛋白质活性。这种联合策略使他们能够确定小分子是否能够附着在FOXA1上，并识别精确的结合位点。
厄尔布的团队特别关注转录因子（如FOXA1）如何切换特定基因的“开”和“关”，从而影响可能导致癌症的细胞状态。转录因子与特定的DNA区域结合，调节基因的激活或抑制。这样的调节对细胞功能至关重要，尤其是在激素驱动的癌症中，FOXA1通常在生长中发挥关键作用。
厄尔布表示：“FOXA1是基因调控的关键调节因子，我们称之为谱系决定因素。我们已确定了FOXA1上一个小分子可以结合的特定位点——这是一个重要发现，因为像FOXA1这样的转录因子不仅是癌症的有希望靶点，也是其他疾病的靶点。”
发现转录因子上的小分子结合位点是相当罕见的，这一发现令人惊讶。
厄尔布补充说：“一个常见的类比是药物像钥匙进入锁一样适合于蛋白质，但人们普遍认为大多数转录因子缺乏结合位点。” “FOXA1上的结合位点就像一个隐藏的锁；若没有今天的ABPP技术，发现它将是不可能的。”
另一个值得注意的发现是，虽然FOXA1通常与特定的DNA碱基序列结合以进行基因调控，但附上小分子后改变了它的首选序列，使其能够靶向与通常不同的基因。
这一发现可能帮助未来的研究人员理解这些分子在癌症基因调控中的影响。如果小分子能够改变FOXA1的DNA结合偏好，它们可能会影响某些基因的激活或抑制，从而可能影响癌症的进展。
厄尔布表示：“我们发现小分子可以影响FOXA1解释基因组中遗传信息的能力。”
此外，研究团队发现FOXA1中的特定突变影响了小分子能够结合的位点附近的区域。这些突变改变了FOXA1与DNA的相互作用，模拟了小分子的效果。
厄尔布指出：“这表明与癌症相关的突变的热点也是小分子结合的热点。”
有趣的是，研究人员得出结论认为，小分子无法独立附着FOXA1。只有当FOXA1已经连接到DNA序列时，它们才能结合——这表明小分子在癌症疗法中的有效性可能依赖于FOXA1与DNA的相互作用。
展望未来，厄尔布和克拉瓦特计划将FOXA1配体精炼成拮抗剂，以抑制其功能并限制癌症生长。他们还打算使用ABPP来识别其他当前无法药物化的转录因子的结合位点。
克拉瓦特总结道：“我们已经创建了化学探针来检查FOXA1，我们希望我们的研究能够推动针对这一蛋白的药物开发。”
