新的研究揭示了专门基因编辑工具腺苷基因编辑器的有希望的能力。这些工具可以纠正源于受影响患者的干细胞中的基因突变，这些突变导致X连锁慢性肉芽肿性疾病（X-CGD）。X-CGD是一种罕见的遗传疾病，使个体特别容易受到感染。
这项研究是国家卫生研究院过敏和传染病研究所（NIAID）和麻省总医院（MGH）科学家之间的联合努力，后者是麻省总医院布莱根医疗系统的重要组成部分。它展示了腺苷基因编辑器如何被用于修复患有X连锁慢性肉芽肿性疾病（X-CGD）患者的干细胞中的疾病相关突变，X-CGD显著特征是感染风险增加。这些发现已在《科学转化医学》期刊上详细介绍。
X-CGD患者通常面临经常严重的感染，经历高炎症反应，可能患有炎症性肠病，从而导致疾病增加和早逝。研究团队旨在改进基因编辑技术，以纠正X-CGD突变并建立安全有效的治疗方法。
这项研究由共同第一作者Vera Bzhilyanskaya（NIAID的本科后研究员）和Linyuan Ma博士（MGH的博士后研究员）领导，源于由NIAID高级研究医学博士Suk See De Ravin和MGH基因组医学中心的Benjamin Kleinstiver博士的实验室之间的长期合作关系。
“我们非常高兴能直接应用基因编辑来修正突变，因为这种方法与通过过表达修正基因而工作的传统基因疗法有所不同，”Kleinstiver表示。“我们发现的结果展示了增强的CRISPR-Cas9酶的能力如何具有优势，并鼓励进一步研究使用基因编辑器来修正与遗传免疫疾病和各种疾病相关的其他突变。”
在他们的研究中，De Ravin和Kleinstiver团队与同事合作，从两名不同X-CGD相关突变的患者中提取造血干细胞和前体细胞，并使用各种腺苷基因编辑器来解决CYBB基因中的突变。前体细胞是位于骨髓的专业干细胞，可以自我复制并发展为完全形成的血细胞。这种方法证明极为有效，其效率超过以前技术的3.5倍以上，且副作用最小。
研究人员强调，腺苷基因编辑器可能绕过其他基因疗法方法面临的几项挑战。据报道，基因编辑治疗在细胞中的耐受性优于基于Cas9内切酶的疗法，因为基因编辑器修正的是原生基因组序列，而不会永久添加新的遗传物质——这可能降低了与基于慢病毒的疗法相比的风险。此外，利用多功能CRISPR-Cas9酶，他们可以瞄准更广泛的遗传位点，从而允许纠正许多不同的突变。
基于这些见解，第一项涉及X-CGD患者的临床试验目前正在进行，旨在探索基因编辑干细胞治疗的潜在优势。
作者： 除Kleinstiver和Ma外，麻省总医院的作者还包括Lauren R. Fox和Madelynn N. Whittaker。
披露： Kleinstiver和De Ravin已就此研究申请了专利。Kleinstiver是麻省总医院布莱根关于基因组工程技术的专利和申请的发明人。Shengdar Q. Tsai博士和Cicera R. Lazzarotto博士是详细描述CHANGE-seq方法的专利申请的共同发明人。Tsai是Kromatid、Twelve Bio和Prime Medicine的科学顾问委员会成员。Kleinstiver曾为EcoR1 Capital、诺华风险投资基金和Generation Bio提供咨询，并在包括Acrigen Biosciences、Life Edit Therapeutics和Prime Medicine在内的多个咨询委员会中任职。Tsai和Kleinstiver都在专注于开发治疗性CRISPR-Cas技术的Prime Medicine Inc.公司中具有金融利益。
资金： 支持来自多个来源，包括国家癌症研究所（75N91019D00024）、麻省总医院（医学发现基础研究奖的研究委员会）、圣犹达儿童研究医院针对镰状细胞病的新基因治疗的合作研究联盟、MGH ECOR Howard M. Goodman Fellowship、Kayden-Lambert MGH Research Scholar奖，以及来自国家卫生研究院的各种拨款（U01AI176471、P01HL142494、DP2CA281401、Z01-Al-00644、Z01-AI-00645和Z01-Al-00988），以及国家过敏与传染病研究所的内部研究部。
