最近的一项调查详细描述了一种生物药物的创制，这是一种源于自然生物来源的药物。这种药物专门针对一种突变的癌症蛋白HER2（人类表皮生长因子受体2），同时不伤害健康细胞中几乎无法区分的正常对应物。
对于某些蛋白质而言，即使DNA中只有一个突变也可能导致正常功能向癌性行为的转变。尽管这些轻微的突变可能导致严重的疾病，但它们通常与正常形式如此相似，以至于针对突变体的治疗策略也可能损害健康细胞。
由纽约大学朗格尼医学中心和佩尔穆特癌症中心的科学家进行的这项新研究展示了如何创造一种靶向癌症相关HER2蛋白变体的生物药物，而不影响健康细胞上非常相似的正常版本。尽管这项工作还处于早期阶段，研究人员表示，这可能为具有HER2突变的患者开辟创新癌症疗法的道路，同时最小化副作用。
首席作者、小野翔平博士是纽约大学格罗斯曼医学院生物化学与分子药理学系的教授，同时也是佩尔穆特癌症中心的成员，他表示：“我们的目标是设计一种能够识别HER2蛋白外露部分600个氨基酸单元特定改变的抗体，这通常被视为一个重要挑战。我们对通过单个氨基酸带来的差异识别的有效性感到惊讶。”
研究结果集中在HER2，这是一种存在于众多细胞类型表面上的蛋白质，启动负责细胞生长的信号通路。一个氨基酸的单一改变可以使该蛋白质进入“始终活跃”状态，从而导致失控的细胞分裂和增殖。
癌症也可能在细胞意外产生编码正常HER2蛋白的DNA的多份拷贝时发展，导致它们表面上正常蛋白质水平的增加。尽管一些经FDA批准的疗法，例如曲妥珠单抗和帕妥珠单抗，可以治疗这种形式的癌症，但这些治疗在细胞外的HER2水平上发挥作用，而突变版本只存在于少量。“这意味着我们无法仅通过检查HER2水平来识别癌细胞，”小野博士说，他还是纽约大学朗格尼的癌症生物药物主任。由于许多现有的治疗无法区分突变和正常HER2，因此它们可能意外地损害表达正常版本的健康细胞。
这项研究于10月22日在《自然化学生物学》期刊上发表，展示了研究人员如何采用新颖的蛋白质工程技术创造特定识别仅突变型HER2的抗体。这些抗体是大型的Y型蛋白，附着于指定的靶标并向免疫细胞发出信号以摧毁它们。
在模拟自然抗体开发的过程中，研究人员对其抗体进行了多轮突变和筛选，寻找能够识别突变HER2而不结合正常版本的变体。通过使用冷冻电子显微镜捕获原子图像，团队观察了他们新开发的抗体如何在空间中与HER2相互作用（防止两个HER2分子的相互作用从而触发信号），这使他们能够持续改进抗体设计。
然而，选择性识别突变HER2的能力仅仅是创造有效癌症治疗的一部分，因为抗体需要与免疫系统合作以消除癌细胞。当癌细胞表面仅表达低水平的突变HER2时，会出现一个重大障碍，限制抗体的结合能力。
为了解决这个问题，研究人员将他们的抗体转变为双特异性T细胞结合体。这个结构将靶向突变HER2的抗体与另一个招募和激活免疫T细胞的抗体连接起来。抗体的一端附着于癌细胞上的突变HER2，而另一侧则刺激T细胞摧毁癌细胞。后续测试确认这种方法能在体外有效杀死突变HER2癌细胞，同时保护正常细胞。
在对携带突变HER2的肿瘤小鼠进行测试时，T细胞结合体显著抑制了肿瘤生长，且没有导致小鼠体重下降或明显的疾病症状。这表明治疗的副作用极小。然而，小野博士提到，由于小鼠和人类蛋白质之间的差异，缺乏明显副作用可能是因为抗体与小鼠的野生型HER2结合的程度低于与人类变体的结合程度。需要进一步研究以澄清这一点。
展望未来，小野博士表示研究人员打算继续改进他们的抗体，以期商业化治疗。他指出，尽管目前测试的T细胞结合体是最有效的方法，但他们尚未探索其他潜在更好的选项。此外，他们计划利用其抗体工程技术创建高度特异性抗体，靶向负责各种癌症的其他突变蛋白。
除了小野博士，研究还得到了纽约大学朗格尼的研究人员的支持，包括首席作者郑茵晋，以及服部隆光、纳迪亚·勒卢普、亚历克斯·科拉多、阿特卡娜·尼亚玛和小野明子。其他合作者包括来自纽约市黑钻石治疗公司的肯·盖莱斯和伊丽莎白·巴克。这项研究得到了美国国立卫生研究院（P30CA01608）的资助。
郑茵晋博士、服部隆光博士、纳迪亚·勒卢普博士、小野明子博士、肯·盖莱斯博士、伊丽莎白·巴克博士和小野翔平博士在与此疗法相关的专利申请中被列为发明人，这可能为他们提供财务收益。小野翔平博士是Aethon Therapeutics和Revalia Bio的共同创始人，并持有股份，同时还从Aethon Therapeutics获得咨询费。他还得到了Aethon Therapeutics、argenx BVBA、黑钻石治疗公司和PureTech Health的研究支持。盖莱斯博士和巴克博士在黑钻石治疗公司拥有股权。所有这些关系都遵循纽约大学朗格尼的既定政策得以管理。
