一组研究人员揭示了基因活动、基因组组织的紧凑程度以及基因组内部整体运动之间的意外联系。这些见解阐明了基因组的结构,这对基因的调控和表达有着显著的影响。这些结果增强了我们对转录过程中单个基因运动机制的理解——其功能障碍可能导致神经和心血管疾病以及癌症。
一组研究人员揭示了基因活动、基因组组织的紧凑程度以及基因组内部整体运动之间的意外联系。
这些发现详细记录在《自然通讯》杂志上,改善了我们对单个基因驱动的转录时运动的理解。这类功能障碍可能导致神经和心血管疾病以及癌症。
“基因组由于转录驱动的基因运动而经历了一种‘搅动’,”纽约大学物理学教授及研究主要作者亚历山德拉·齐多夫斯卡(Alexandra Zidovska)表示。“基因的运动因是否正在被转录而有所不同,从而导致人类基因组内复杂的、类似湍流的运动。理解这些在细胞核内由转录驱动的运动的机制,对于理解人类基因组在健康和疾病中的作用至关重要。”
人类基因组跨越两米(约六点五英尺)DNA,所有这些都被压缩在直径仅为10微米的细胞核内,这大约是基因组DNA总长度的十万分之一。DNA携带细胞过程和功能的指令,基因作为这些信息的基本单位。不同的基因在不同的时间被访问和处理,当基因被转录时,分子机械与其相互作用,将其指令转化为mRNA分子,这一过程称为转录。
齐多夫斯卡及其团队此前已确定基因组存在显著的“搅动”或运动,这导致其在细胞核内的重组和重新定位。
然而,这些运动的根本原因仍然不清楚。科学家们推测,由腺苷三磷酸(ATP)分子驱动的分子马达负责驱动这些运动,这些分子为各种生物过程提供能量。这些活跃的马达被认为施加力量于DNA,从而导致DNA及其周围的液体(称为核质)的运动。然而,整体物理机制仍然知之甚少。
在这种背景下,齐多夫斯卡和她的同事将注意力集中在RNA聚合酶II上,这种酶促进转录,是细胞核内最常见的分子马达之一。当基因被积极转录时,必要的分子机械在此过程中对DNA施加力量。
《自然通讯》中的研究探讨了单个积极转录基因的运动如何影响活人细胞内周围基因组的运动。为实现这一目标,作者采用CRISPR技术对单个基因进行荧光标记,利用双色高分辨率活细胞显微镜跟踪这些标记基因的运动,并应用位移相关光谱(DCS)绘制基因组在细胞核内的流动。成像数据经过物理和数学分析,揭示了细胞内基因运动的前所未见的物理图景。
起初,研究人员观察基因在不活跃时的行为,然后“激活”这些基因,以监测它们一旦变得“活跃”后的运动变化。同时,他们利用DCS分析周围基因组的流动,观察基因激活前后基因组的动态变化。
结果显示,活跃基因积极促进基因组的搅动运动。通过同时监测单个基因和整体基因组的运动,研究人员发现基因组的紧凑程度影响基因的活动贡献。具体来说,分析表明,活跃基因刺激较不紧凑区域的基因组运动,而高度紧凑的区域则驱动基因的运动,无论其状态是活跃还是不活跃。
齐多夫斯卡指出:“通过揭示基因活动、基因组紧凑和基因组广泛运动之间的这些意外联系,这些发现揭示了基因组的空间和时间组织的重要方面,这直接影响基因的调控和表达。”
这项研究还对我们对物理学的更广泛理解做出了贡献。
她补充道:“我们的发现为主动生命系统的物理学提供了新的见解。通过揭示人类基因组等活生生系统中的涌现行为,我们扩展了对物理学的理解。”
论文的其他作者包括纽约大学的博士生朱芳怡(Fang-Yi Chu)和亚历克西斯·S·克拉维霍(Alexis S. Clavijo),以及博士后研究员李洙河(Suho Lee)。
该研究得到了来自美国国立卫生研究院(R00-GM104152和R01-GM145924)、美国国家科学基金会(CAREER PHY-1554880,PHY-2210541和CMMI-1762506)以及纽约大学生物医学和生物科学青年教员白海豚奖学金的支持。