来自伊利诺伊大学香槟分校的研究人员开发了一种新的小鼠模型，复制与肌强直性肌肉萎缩症类型1相关的肝脏问题，这是最常见的成人发病肌肉萎缩症。这种创新模型揭示了患者脂肪肝疾病发生的原因以及他们对药物的高度敏感性，这使得治疗选择变得复杂。它还允许在这些药物用于人类试验之前测试其肝脏安全性。
在生物化学教授Auinash Kalsotra的指导下，研究人员在《自然通讯》期刊上详细描述了他们的工作。
“肌强直性肌肉萎缩症不仅限于肌肉问题；它影响多个系统。突变基因存在于每个细胞中，”Kalsotra解释道。“研究主要集中在肌肉上，通常将其他症状联系到肌肉问题上。因此，治疗旨在将药物输送到肌肉组织。然而，由于大多数药物首先通过肝脏，因此许多新疗法在肝脏中表现出毒性。了解肝脏过程至关重要。”
该疾病源于DMPK基因的突变，其特征是CTG序列可以重复几十到几千次。虽然该区域不编码蛋白质，但它产生有害的RNA，这些RNA在细胞核中积累。重复的序列导致RNA形成紧密的发夹环，这与一组RNA结合蛋白相互作用并干扰其在其他RNA和蛋白质剪接中的作用。
Kalsotra指出，之前开发的小鼠模型成功展示了肌肉中有毒RNA的生成，但缺少专门针对肝脏的模型。他的团队，包括研究生Zachary Dewald，创建了一种只在肝细胞中产生有毒RNA的小鼠品系。这些小鼠表现出与人类肌强直性肌肉萎缩症患者常见的脂肪肝症状和药物超敏反应相似。
“在肌强直性肌肉萎缩症领域，众所周知，常规麻醉剂不能以正常剂量用于接受手术的患者，因为这可能会阻止他们苏醒。虽然许多人认为这种敏感性源于肌肉组织，但我们的发现表明，即使突变仅在肝细胞中表达，这些小鼠也表现出了药物的敏感性。这个发现让我们感到兴奋，因为它使我们能够观察肝脏效应如何影响脂肪肝的进展和药物代谢，”Kalsotra说。
为了理解为何有毒RNA会导致脂肪肝疾病，研究人员发现一个负责脂肪合成的基因，称为ACC-1，在受影响的肝脏中剪接不正确且过度活跃。他们对小鼠进行了ACC-1抑制剂和剪接修正剂的实验。
在仅10天的治疗后，他们观察到这些小鼠体内脂肪积累减少，表明ACC-1酶的错误调节与该疾病相关的脂肪积聚有关。“这为治疗开辟了潜在的途径，”Kalsotra表示。
为了确保观察到的效应确实是由于肝脏的影响，而不是受到肌肉的影响，研究人员将他们的发现与另一种小鼠品系进行对比，后者的突变基因仅在肌肉中表达。他们发现这些小鼠没有药物代谢或脂肪肝发展的迹象。
“这些结果强调了研究肌强直性肌肉萎缩症对单一组织影响的重要性，以及评估它们在这些患者显示的代谢功能障碍中的作用的必要性，”Kalsotra强化道。“我们必须避免仅关注一种组织类型，而忽视其他组织。”
Kalsotra希望他的研究小组与临床医生合作，检查来自人类肌强直性肌肉萎缩症患者的肝活检样本。如果在人体肝脏中观察到的不良情况与小鼠模型中的情况一致，这可能为未来药物治疗的潜在毒性和敏感性筛查提供一个有价值的工具。
“这可能有助于确保为这种情况研发的新治疗是有效的，并且可以调整药物剂量，考虑到这些患者中观察到的肝脏代谢改变，”Kalsotra总结道。
这项研究得到了国家卫生研究院、肌肉萎缩症协会、Chan-Zuckerberg生物中心芝加哥以及伊利诺伊大学先进研究中心的Beckman奖学金的支持。该研究的共同作者包括Dewald、博士后研究员Haneui Bae、研究生Oluwafolajimi Adesanya、Jessica Derham、Ullas Chembazhi和本科生Andrew Gupta。
