一种新的生物医学创新有效地实现了遗传物质的传递，旨在纠正发育中胎鼠大脑中的缺陷基因。这个突破有可能在出生前阻止遗传性神经发育障碍的进展。
最近的研究显示，一种新颖的生物医学工具可以成功地将遗传物质传递到目标故障基因的胎儿大脑细胞中。这项经过老鼠测试的有希望的技术，可能具备在出生前预防遗传性神经发育障碍（包括安吉尔曼综合症和雷特综合症）进展的能力。
“这个工具在处理神经发育疾病方面的潜力是显著的。它让我们可能在大脑发育的关键阶段从根本上纠正遗传异常，” 研究的资深作者、加州大学戴维斯分校外科和生物医学工程教授王爱军表示。
这项研究是王实验室与加州大学伯克利分校的穆尔西实验室共同努力的结果，今天发表在ACS Nano上。研究团队希望利用这项技术为通过产前筛查可识别的遗传疾病提供治疗。这项提议的干预将在子宫内进行，帮助防止随着细胞发育的进行而导致进一步损害。
一种具有突破性方法的复杂传递系统
蛋白质在身体功能中起着至关重要的作用。在某些遗传疾病中，基因可能产生过量或不足的蛋白质，从而导致身体功能障碍。
研究人员开发了一种将信使RNA（mRNA）传递到细胞的方法，这些mRNA随后可以被翻译成功能性蛋白质。这项技术采用了一种专门的脂质纳米颗粒（LNP）配方，旨在运输mRNA。目标是在细胞中引入mRNA，以便它提供蛋白质合成的指令。
在最近发表在《自然纳米技术》上的文章中，王、穆尔西及其团队概述了一种安全有效地传递mRNA的新型LNP配方。在成功传递的过程中，携带mRNA的LNP必须到达目标细胞，并通过称为内吞作用的过程被吸收。一旦进入细胞，细胞便会解体LNP载体，释放mRNA货物。
“这项研究中开发的LNP结合了一种新的酸降解连接器，使其能够在细胞内快速降解。这种新连接器还帮助设计出毒性更低的LNP，” 加州大学伯克利分校生物工程教授及该研究的合作研究员尼连·穆尔西表示。
传递方法的有效性与其毒性密切相关。低吸收效率意味着需要增加纳米颗粒的数量，这可能需要多次或更高剂量，可能导致有毒的免疫反应。
“将mRNA传递到中枢神经系统的主要障碍是引发炎症的毒性，”王指出。
研究结果显示，LNP方法在翻译mRNA方面更为有效，从而减少了可能有害剂量的需求。
提供构建CAS9酶进行基因编辑的指令
这项最新研究详细说明了LNP技术在妊娠期间向中枢神经系统传递Cas9 mRNA的应用。团队在与安吉尔曼综合症（这种罕见神经发育障碍）相关的基因上测试了该工具。
在遗传疾病中，在妊娠期间及出生后不久，损伤逐渐累积。研究表明，在婴儿的血脑屏障完全建立之前，对大脑细胞进行治疗更为有效。因此，越早的修正会带来更好的结果。目标是在子宫内遏制疾病的进展。
研究人员对小鼠模型的脑室注入了携带mRNA的LNP。所用的mRNA编码CAS9的产生，这是一种作为基因编辑分子剪刀的蛋白质，靶向与安吉尔曼综合症相关的基因。
“mRNA就像是一份指导手册，提供组装功能性蛋白质所需的信息。细胞拥有制造CAS9所需的所有组分；我们只需提供mRNA序列，细胞便会利用它来生产蛋白质，”王解释道。
研究结果
调查表明，LNP技术在传递翻译为CAS9的mRNA方面非常有效。
利用追踪技术，研究人员跟踪了在大脑中改变的神经元。结果表明，纳米颗粒被发育中的神经干细胞和前体细胞所吸收，导致小鼠模型中30%的脑干细胞发生基因修饰。
“转染整个大脑的30%，尤其是干细胞，是一项重要成就。这些细胞在胎儿进一步发育时迁移和增殖，”王观察道。
随着胎儿发育的进行，研究显示这些干细胞乘增殖并迁移以建立中枢神经系统。海马体中超过60%的神经元和皮质中40%的神经元成功转染。
“这代表了一种针对影响中枢神经系统的遗传疾病的极具前景的方法。出生时，许多神经元可能会得到修正，使得婴儿出生时无症状，”王解释道。
王预期在未来的研究中使用病态小鼠模型时会有更高的转染率。
“受损的神经元可能因疾病影响而死亡，从而使健康神经元幸存并增殖，提高治疗效果。深入理解细胞机制使我们能够利用这些知识与细胞的自然通路相协调，”他 concluded.
