研究人员澄清了p53基因在溃疡性结肠炎中的功能，揭示了一个可能的新药物靶点，旨在防止该疾病进展为癌症。
来自马克斯·德尔布吕克中心和柏林夏里特医科大学(MDC-BIMSB)的迈克尔·西戈尔实验室的研究人员澄清了p53基因在溃疡性结肠炎中的功能。他们的研究发表在《科学进展》上，指出了一个有前景的新药物靶点，可能有助于阻止该疾病向癌症进展。
由柏林医疗系统生物学研究所(MDC-BIMSB)的研究生金伯利·哈特尔领导的研究团队，提供了有关p53肿瘤抑制基因如何促进溃疡性结肠炎(UC)发展的新见解——这是一种影响全球约五百万人的炎症性肠病，并且与结肠癌的风险增加相关。这项研究指向了一种新的方法，以阻止疾病的进展。研究结果在《科学进展》杂志上发布。
“在溃疡性结肠炎患者中，特别是那些有较高癌症风险的患者，我们可以旨在早期消除功能失调的细胞，从而潜在地防止任何癌症的形成，”领导MDC-BIMSB胃肠道屏障、再生癌变实验室的迈克尔·西戈尔教授说，他是夏里特医科大学的腔道胃肠病学主任，也是该研究的高级作者。
p53的重要性
溃疡性结肠炎影响大肠，特别是被称为“隐窝”的区域，这些隐窝是位于肠道上皮组织内的管状腺。这些隐窝包含干细胞和其他多种细胞类型，它们在维持结肠的健康和功能方面发挥着至关重要的作用，如营养吸收和粘液分泌。
当结肠受损时，上皮隐窝细胞会激活“修复模式”，使它们迅速增殖以应对损伤。然而，对于患有UC及其相关结肠癌的患者而言，这些细胞可能会陷入这种被称为“再生细胞状态”的修复状态。这种情况导致成熟细胞数量不足，结肠难以正常工作，从而在有害的反馈循环中不断促进过度干细胞增殖。
在这项研究中，哈特尔发现这种故障的修复机制与一个非功能性p53基因相关，而该基因对于监督细胞周期和帮助DNA修复至关重要。
“当p53缺失时，细胞处于持续增殖状态，”西戈尔解释道。
目前的诊断技术，如结肠镜检查，可以帮助检测UC患者中的癌前病变，尽管根据西戈尔的说法，它们可能仅能够识别难以去除的可见病变。这项研究可能代表了创建分子工具的基础步骤，旨在为一种更少侵入性的诊断测试，使医生能够尽早发现这些异常细胞，甚至在任何可见变化出现之前。
失调的再生
为了调查修复过程，研究人员创建了一个来自小鼠干细胞的三维类器官——一个微型器官模型。
与马克斯·德尔布吕克中心的DNA和RNA测序、蛋白质组学和代谢组学专家合作，他们发现类器官内缺乏p53的细胞仍然陷入再生状态。这导致通过糖酵解加速葡萄糖代谢。相反，当p53正常运作时，它会减少葡萄糖代谢并鼓励细胞重新转变为健康状态。
随后，研究人员用一些干扰糖酵解的试剂处理类器官，以确定这些化合物是否能够有效地靶向快速分裂的细胞。他们观察到缺乏p53基因的细胞对这种处理的敏感性高于正常细胞。“通过使用类器官，我们可以找出能够干扰代谢途径的特定试剂，并引导我们寻找可能的新治疗策略，以选择性地靶向突变细胞，”哈特尔补充道。
下一步是将这些见解应用于人类病例。该团队还深入研究修复机制，旨在开发更简单的方法以检测结肠组织中具有功能失调的p53基因的细胞。
“一旦我们建立了一种简单的方法来识别这些特定细胞在结肠组织中的存在，我们可以进行临床试验，以选择性地消除它们，然后评估这是否与降低癌症发生风险相关，”西戈尔总结道。
