科学家们开发了一种分子时钟，可以以单细胞分辨率记录细胞事件的时机。
癌症是异常细胞生长的疾病，尽管许多癌症可以治疗甚至治愈，但它们的起源并不一定明确。理解细胞事件的精确时机——当细胞从正常状态转变为癌症状态——是发现新的治疗或诊断机会的关键。
来自范德堡大学的科学家们，在细胞与发育生物学教授Ken Lau和医学教授Robert Coffey的指导下，研究生Mirazul Islam领导的团队为理解和预测前癌症和癌症之间的自然过渡奠定了基础。他们展示了结直肠癌可能源于肠上皮中的多个正常细胞，而不仅仅是单个细胞。
这项工作为如何扩展此方法记录细胞活动的其他方面奠定了基础，例如信号事件发生的时机。“我们希望添加时间轴能够使我们对组织发育和疾病有根本性的理解，”Lau说。
虽然只有一小部分前癌症进展为癌症，但目前唯一可以预测结直肠癌进展的指标是结肠中的息肉大小——可能变成癌症的小细胞团。研究人员开发了精确的分子“时钟”，可以记录单细胞分辨率的细胞事件时机。这项工作发表在《自然》杂志上，有助于解读结直肠癌的起源。
在Islam和Lau的研究之前，研究人员曾利用癌症中自然发生的基因变异来追踪细胞变化发生的时间，但作者发现尽管“它们仅提供时间顺序或克隆性的推断”，但它们并不够精确。
为了填补当前的知识空白，Islam使用CRISPR平台创建了一种“基因条形码”方法，以在体内记录细胞事件和克隆性的时机。他在小鼠模型和患者细胞衍生模型中测试了这种方法。
利用范德堡大学医学中心强大的患者资源——以及人类肿瘤图谱网络——他们收集了迄今为止最大的有关人类散发性息肉的多组学图谱数据集，并揭示结直肠癌源于多个健康细胞中独立的突变事件。团队假设癌症在早期前癌阶段由基因不同的细胞（多克隆组成）转变为在晚期由基因相同的细胞（单克隆组成）。理解这一过程将有助于开发更好的前癌症到癌症进展的预测工具。
“Mirazul全程推动了这个项目，从构想到执行，”Coffey说。“但如果没有我们的合作伙伴，特别是Mark Magnuson和Qi Liu，我们是无法做到的。”Magnuson是路易斯·B·麦克加沃克教授，分子生理学和生物物理学教授，提供了发育生物学方面的专业知识。Liu是生物统计学教授，她的团队提供了生物信息学支持。
Lau已经开始展望未来。“我们正在应用这种方法来理解再生过程中的克隆动态，通过识别具有干细胞潜力的新细胞群体。”他说。
人类肿瘤图谱网络是国家癌症研究所资助的癌症月球计划SM倡议，旨在构建人类癌症从前癌病变到晚期疾病演变过程中的动态细胞、形态和分子特征的三维图谱。Lau是HTAN项目U01CA294527的首席研究员。
论文《哺乳动物发育和前癌的时间记录》于2024年10月发表在《自然》上。
资金
该研究得到了范德堡大学斯坦利·科亨创新基金、人类肿瘤图谱网络、早期病变的转化和基础科学研究项目以及国家癌症研究所的肠胃疾病研究卓越专门计划的资助。
