科学家发现儿童神经症状背后的健康之谜

大多数在感到昏昏欲睡后去看医生的患者都在寻求诊断和治疗。然而，对于大约3000万美国患有异常疾病的人来说，他们的症状并不符合已知的疾病模式，使得家庭经历可能持续数年甚至终生的临床探险。

然而，来自华盛顿大学医学中心的跨学科研究人员、临床医生和学者及国际合作伙伴一起解决了一名婴儿的秘密，该婴儿患有一种罕见遗传病，与任何其他医学状况都不匹配。该团队给予患者父母化学治疗，并通过发现儿童神经症状与影响细胞内蛋白质正常折叠的基因变化之间的联系，确立了一种全新的遗传疾病形式。

该研究结果于10月31日发表在《科学》杂志上，能够帮助发现罕见精神畸形的新治疗方法。

“尽管经过广泛的医学评估，许多患有严重罕见遗传病的患者仍未被诊断”，研究的联合通讯作者、儿科教授Stephen Pak博士表示。我们这项研究改善了家庭对孩子疾病的理解，防止了进一步不必要的临床评估和检查。此外，研究结果为另外22名具有相同或重叠神经症状和影响蛋白质折叠的基因变化的患者开辟了更多诊断的大门，并最终可能会有治疗。

根据Pak的说法，约10%的疑似遗传病患者在尚未与疾病联系的基因中存在变异。他的职业生涯一直集中在解决医学谜题上。

为了验证在未诊断患者中发现的特定基因变化是否导致其症状，Pak与作者Tim Schedl博士，遗传学教授及华盛顿大学医学中心模式生物筛选中心的共同主任合作。他们与华盛顿大学医学中心的研究团队致力于用国立卫生研究院（NIH）下属的尤尼斯·肯尼迪·施莱弗国家儿童健康和人类发展研究所的资助解决更多此类案例。

为了确定来自德国的一名男孩和其他类似案例的临床发现集群的根本原因，他们与来自北美、欧洲、印度和中国的十几个机构的研究人员和医生合作进行这项研究。这名德国患者有智力障碍、低肌肉张力以及结构异常的小脑。医生还发现了基因的变化，因此Pak的团队开始确定这是否可能是患者病情的原因。

C. elegans与大约50%的人的基因相对应，包括基因，在线虫中称为。儿科工作人员、共同第一作者的Weimin Yuan博士发现，携带该基因健康拷贝的线虫运动比没有该基因的线虫慢，展示了基因变异如何影响运动和神经系统。

大TRIC/CCT分子复合物的目标蛋白，即受影响的CCT3，旨在结合其他蛋白质以形成其正确的形式，使细胞能够正常工作。研究表明，蛋白质折叠机制的正常运作需要一定量的健康CCT3。

Schedl表示：“我们知道这个孩子有一个好的变异拷贝和一个坏的变异拷贝。” “我们在中的研究显示，这种基因变化降低了正常蛋白的活性，从而降低了蛋白质折叠机制的能力，而对于的cct-3和人类的来说，只有50%的活性不足以满足正常生物功能。”

根据他们的发现，帮助细胞结构和运动的肌动蛋白在携带患者变异的细胞中错误地折叠并分布。

Schedl表示，由于增加正常蛋白数量所需的治疗与当蛋白质是有毒或过于活跃时所需的治疗不同，“因此理解基因变化的影响能指导治疗方案。”

除了揭示基因对大脑发育的影响外，来自德国亚琛工业大学和斯坦福大学的合作者还对酵母和斑马鱼中的变异进行了补充研究，阐明了其在蛋白质折叠中的各自角色。

研究人员分析了一个可公开访问的全球智力和发育障碍患者数据库，以查看是否还有其他患者达到这种病症。他们表示，构成蛋白质折叠机制的八种CCT蛋白中有七种在22人中发生了基因改变。和WashU医学团队对CCT3进行的有关运动能力和肌动蛋白折叠异常的变异再次发现影响CCT1和CCT7蛋白的线虫。这些个体共同代表了一种由蛋白质折叠机制引起的新型罕见遗传病。

共同作者、儿科教授、儿科学系主任Gary Silverman博士表示：“这项工作强调了使用更简单模型生物，如，以提供对人类病理生物学的新见解的重要性。”

Pak说，他与Schedl及NIH资助的华盛顿大学医学中心研究团队合作，利用先进技术解决棘手的医学谜题：“我们的发现可以告知临床医生、科学界以及全球的患者和家庭，改变遗传信息的需求可导致八种蛋白质复合物引起疾病。如果发现影响蛋白质折叠机制的变异，脑部疾病和神经症状患者将在下周被诊断。”