由密歇根大学主导的一项研究揭示了重要的见解，有可能阐明与阿尔茨海默病、帕金森病以及其他各种神经退行性疾病相关的纤维结构的一个基本谜团。
“我们在患者的大脑中观察到这些纤维形成已有多年，”研究的高级作者乌尔苏拉·雅各布评论道。“然而，长久以来存在的问题是：这些纤维有什么功能？它们在疾病进展中的重要性是什么？最重要的是，如果它们确实有助于这些痛苦的疾病，我们能否消除它们？”
尽管最新的发现并没有直接回答这些问题，但它可能为科学家在努力揭示这些疾病背后的分子机制时提供了一个重要的拼图部分。雅各布强调，在阿尔茨海默病的治疗选择有限的情况下，更深入的理解是必要的。
自2021年以来，食品和药物管理局已批准三种新的阿尔茨海默病药物，但这是在经历了长达17年的无新批准后，尽管进行了无数临床试验（目前，有超过100种药物候选仍在评估中）。
“众多的临床试验失败表明，我们很可能遗漏了这个拼图的关键组成部分，”密歇根大学分子、细胞和发育生物学系的教授雅各布指出。“因此，我们的基础研究以及全球许多其他人的研究是至关重要的，如果我们希望治疗或甚至根除这些痛苦的疾病。”
神秘密度
研究人员早已知道，纤维——由微小的单位称为淀粉样蛋白形成的微小丝状物——与多种神经退行性疾病有关。然而，关于这些结构如何在体内积聚以及它们在疾病发展中所扮演的角色仍存在重大的问题。
随着科学家们采用新工具和技术更深入地研究这些结构，我们对纤维的理解不断进步。其中一种进展是低温电子显微镜（cryogenic electron microscopy），简称cryо-EM。
“这项技术非常先进，”雅各布解释道。“它让我们能够观察到这些纤维的详细结构。”
2020年，由剑桥大学研究人员领导的一个全球团队使用cryо-EM分析了来自一种被称为多系统萎缩的神经退行性疾病患者的纤维，发现了一个令人困惑的物质。
研究人员对纤维进行了分析，深入到其氨基酸成分，但在纤维长度上仍然存在一种未确定的材料。
“这种物质位于纤维的中心，他们不确定它是什么，”雅各布回忆道。“他们将其标记为‘神秘密度’。”
现在，雅各布和她的团队展示出这一未确定的物质实际上可能是一种称为多磷酸盐的常见生物聚合物。
研究结果发表在期刊《PLOS Biology》上。
新科学，古老分子
根据雅各布的说法，多磷酸盐是一种存在于所有生物体中的分子，已经被各种生命形式在进化历史中使用。她和其他科学家的实验室研究也表明它可能与多种神经退行性疾病有关。
例如，她的团队发现，多磷酸盐增强了纤维的稳定性，并减轻了其对实验室培养的神经元的有害影响。其他研究表明，老鼠大脑中的多磷酸盐水平随着年龄的增长而降低。
这些发现表明多磷酸盐可能在对抗人类神经退行性疾病方面发挥保护作用。然而，之前缺乏能够证实这一点的直接证据。
“在试管中进行的实验可以提供见解，但这些发现中哪些与人类身体真正相关呢？”雅各布质疑。
人类大脑呈现出高度复杂的环境，而研究人员尚未创造出可以明确阐明多磷酸盐在其中作用的实验。
幸运的是，早期的研究为科学家们提供了真实人类纤维的精确3D模型。通过创建这些结构的计算机模型，雅各布和她的团队能够模拟与多磷酸盐的相互作用，发现神秘密度与多磷酸盐有很强的契合度。
他们进一步通过修改纤维结构，改变神秘密度周围的邻近氨基酸进行了实验。这些变化导致多磷酸盐与纤维的关联丧失，以及它们对神经毒性的保护作用的降低。
“由于技术上的挑战，我们无法从患者衍生的纤维中提取多磷酸盐，从而无法最终确认其为神秘密度，”雅各布澄清道。“尽管如此，我们有强有力的证据表明神秘密度与多磷酸盐一致。”
他们的研究暗示，维持大脑中适当的多磷酸盐水平可能有助于减缓神经退行性疾病的发展。然而，验证这一理论将需要大量的时间和经济投资，并预计在此过程中会出现更多的谜团。
“我们只是这个研究的初步阶段。最近才意识到，纤维内部存在额外的组成成分，”她指出。“这些成分可能扮演重要角色，也可能完全没有作用。然而，如果我们能将这个拼图拼在一起，我们就有希望与这些毁灭性的疾病作斗争。”
国立卫生研究院支持了这项工作，其中包括与霍华德·休斯医学研究所、曼尼帕尔高等教育学院和加利福尼亚大学旧金山分校的合作。
这项研究的首席作者是雅各布实验室的研究生帕维斯拉·马哈德万和在密歇根大学作为本科生进行研究的菲利普·霍特曼。
