随着对病原体的防御，身体的先天免疫系统以意想不到的方式帮助保护我们基因组的稳定性——这些方式对癌症的发展具有重要影响，纪念斯隆·凯特琳癌症中心（MSK）的研究人员正在发现这一点。
在最近一对论文中，分子生物学家约翰·佩特里尼（John Petrini）实验室的科学家们展示了先天免疫信号在DNA复制过程中维持基因组稳定性方面的关键作用。此外，研究人员还表明，这些免疫通路的慢性激活可以在小鼠乳腺癌模型中促成肿瘤的发展。
佩特里尼博士表示，这些发现不仅为我们理解基本人类生物学提供了重要见解，还可能为肿瘤启动提供新的视角，并为新疗法带来潜在机会。
“生物体已经进化出复杂的途径来感知、信号和修复受损的DNA，”他说。“在这里，我们正在学习先天免疫系统在应对这种损伤中的作用——无论是在癌症的背景下，还是在更广泛的人类健康中。”
**先天免疫系统的慢性激活如何导致癌症**
最新的论文由首位作者、佩特里尼实验室的博士后研究员王赫晓（Hexiao Wang）领导，发表在《基因与发展》上，揭示了先天免疫信号与乳腺组织中肿瘤发展之间的联系。佩特里尼博士表示，数据显示，当基因组出现不稳定时，先天免疫系统的慢性激活可能大大增加发展癌症的机会。
该研究重点关注一个名为Mre11复合体的蛋白质复合体，它在通过感知和修复DNA中的双链断裂来维持基因组稳定性方面发挥关键作用。
为了研究Mre11复合体的问题如何导致癌症，研究小组在乳腺组织类器官（迷你实验室培养的模型器官）中操控了该蛋白质的拷贝，并将其植入实验动物中。
当这些小鼠中的癌基因（已知会驱动癌症的基因）被激活时，肿瘤大约在40%的情况下出现，而其正常对照组则约为5%。且在携带突变Mre11类器官的小鼠中，肿瘤非常具有攻击性。
研究进一步表明，突变的Mre11导致干扰素刺激基因（ISGs）的更高激活。干扰素是细胞对病毒感染、免疫反应和其他细胞压力源释放的信号分子。
他们还发现，在这些类器官中，通常严格控制的DNA包装不当，从而使得基因更容易被表达，而在其他情况下这些基因则无法被转录。
“我们实际上在两组小鼠之间观察到了超过5600个基因表达的差异，”佩特里尼博士说。
值得注意的是，这些深远的影响依赖于一种称为IFI205的免疫传感器。
当进一步操控类器官使其缺乏IFI205时，DNA的包装几乎恢复到正常，小鼠的癌症发生率与正常小鼠基本相同。
“所以我们学到的是，Mre11的问题——可以是遗传的，也可以是生活中发展出来的，就像其他突变一样——可以创造一个环境，使得癌基因的激活更有可能导致癌症，”佩特里尼博士说。“而这个级联反应的真正关键是这个先天免疫传感器IFI205，它检测到有问题并开始发送警报信号。换句话说，当发生Mre11问题时，先天免疫信号的慢性激活可以显著促进癌症的发展。”
**新的理解可能为未来的治疗铺平道路**
这项工作建立在之前一个由克里斯托弗·沃德劳（Christopher Wardlaw）博士主持的研究之上，沃德劳博士是佩特里尼实验室的前高级科学家，发表在《自然通讯》上。
该研究集中在Mre11复合体在维持基因组完整性方面的作用。研究发现，当Mre11复合体不活跃或缺乏时，导致细胞细胞质中DNA的积累，并激活先天免疫信号。这项研究主要关注干扰素刺激基因（ISG15）在抗复制压力和促进基因组稳定性方面的保护作用。
“这些研究共同为我们提供了关于Mre11复合体在细胞复制过程中如何保护基因组的新的见解，以及当其工作不正常时，它如何以促进癌症的方式触发先天免疫系统，”佩特里尼博士说。
通过阐明这些复杂系统和过程之间的相互关系，研究人员希望找到新的策略来预防或治疗癌症，他补充道，例如寻找方法在Mre11工作不正常时短路增加的DNA可接近性。
