接受免疫检查点抑制剂治疗的患者面临一种被称为心肌炎的严重心脏疾病的风险。与麻省理工学院和哈佛大学的Broad研究所以及麻省总医院（MGH）相关的研究团队发现了导致这种炎症状况的免疫相关机制。他们发现了心脏中特定免疫和间质细胞类型的变化，这些变化会导致心肌炎，并识别了可能预测患者心肌炎导致死亡的血液标志物。
这项研究发表在《自然》杂志上，是麻省总癌症中心的严重免疫治疗并发症（SIC）服务和临床转化研究努力中的早期应用之一，其中包括Broad研究人员。该项目自2017年启动，是北美的一个开创性项目，旨在增强对免疫治疗引发的严重并发症的诊断、治疗和理解，这些并发症可能影响几乎所有器官系统。由于心肌炎相较于其他免疫检查点抑制剂（ICI）引发的并发症较为罕见，因此在他们的研究中早早选定了这一焦点，然而它仍然是致死率最高的情况。
这些发现的重要性在于它们证明心脏发生的免疫反应与肿瘤相关的免疫反应是分开的。这表明有可能开发针对心肌炎的靶向疗法，而不会妨碍患者获得重要的抗癌免疫治疗。此外，这些发现揭示了可能的治疗靶点，支持麻省总医院正在进行的一项临床试验，该试验测试一种特定于这种心脏炎症的药物。
每年约有1%的接受ICI治疗的患者，即超过2,000名患者，发展为心肌炎。在接受某些联合免疫治疗的患者中，这一比例增加至近2%。心肌炎在50%的病例中可以导致严重的心脏并发症，例如心律失常和心力衰竭，受到影响的大约三分之一的人即使在接受目前的干预措施后也会因此死亡。此外，用于其他形式心肌炎（如病毒相关性心肌炎）的传统治疗在这种情况下无效。
“我们目前缺乏有效的解决方案，因此我们的方法通常尝试抑制免疫系统以逆转心肌炎，这是一种不精确的策略，带来了自身的风险，”研究的共同资深作者、Broad研究所成员和MGH研究员亚历克斯·克劳德·维拉尼（Alexandra-Chloé Villani）评论道。“我们的发现为心脏状况提供了更清晰的洞察，并开启了增强患者护理的激动人心的新可能性。”
“由于免疫检查点抑制剂引起的心肌炎构成了重大的临床挑战，”共同资深作者、MGH住院肿瘤学临床主任和哈佛医学院助理教授凯瑞·雷诺兹（Kerry Reynolds）指出。“这项研究代表了一个重大的进展，帮助我们揭示了这些并发症的潜在原因。我们衷心感谢我们的患者、他们的临床护理团队以及使这项研究成为可能的杰出实验室团队。”
“这项研究为探索与免疫检查点抑制剂相关的心肌炎的更靶向疗法奠定了生物学基础。这是增强我们对这种毒性的理解的重要一步，这应该能改善患者的预后，”共同资深作者、哈佛医学院内科副教授托马斯·尼兰（Tomas Neilan）补充说。
益处与风险
在美国，大约三分之一的癌症患者有资格接受被称为免疫检查点抑制剂（ICIs）的创新药物。这些药物属于免疫治疗范畴，通过释放免疫系统来抗击癌症。
随着每年接受ICI治疗的患者数量增加，严重并发症的风险和管理难度也在上升。在2020年，美国有超过230,000名患者接受了ICI治疗，这一数字随着FDA对80多种新适应症的批准而持续上升。大多数接受一种或多种ICI药物的患者将遇到至少一种类型的毒性，10%至50%以上可能会出现严重并发症。这些并发症在治疗终止后可能难以解决或逆转，生命威胁性的器官炎症在仅仅一次给药后都有可能发生。当前，医生缺乏有效的靶向治疗；因此，他们通常不得不停止抗肿瘤治疗或给予高剂量的类固醇，而后者又自带其他不良副作用，如减弱ICI抗肿瘤治疗的效果。
在免疫治疗的较为严重的并发症中，检查点心肌炎对患者的风险大于其他来源导致的心肌炎，尽管这种区别的原因尚不清楚。“自我们开始观察检查点心肌炎不到十年来，它大多数时候仍然是个谜，”共同第一作者、MGH心脏病专家丹尼尔·兹洛托夫（Daniel Zlotoff）评论道。“我们刚刚开始回答一些重要的生物学问题，我们相信这些问题将阐明使这种情况更易管理和改善患者预后的有效治疗。”
在这项新研究中，研究人员收集了在ICI治疗期间发展为心肌炎的患者的血液样本，并且从一些患者身上获得了配对的心脏和肿瘤组织。当患者在SIC服务中接受诊断评估时，样本被收集并送往实验室，研究团队进行了单细胞RNA测序、显微镜检查、蛋白质组分析和T细胞受体测序，以识别与心肌炎相关的炎症过程中的细胞。
在患者的心脏组织中，研究人员注意到激活分子通路，这些通路有助于招募和保持与炎症相关的免疫细胞。他们还观察到，在有活动疾病的患者心脏中，某些免疫细胞类型和细胞群体（包括细胞毒性T细胞、常规树突细胞（cDCs）和炎症成纤维细胞）的增加。在血液样本中，他们检测到浆细胞样树突细胞、cDCs和B谱系细胞数量的减少，同时其他单核吞噬细胞的数量增加。
研究团队还分析了T细胞，发现受损心脏组织中的T细胞受体与肿瘤中观察到的T细胞受体不同，这与早期研究所指示的心脏和肿瘤中的免疫反应相似的结果相矛盾。此外，研究人员没有发现识别α-肌球蛋白蛋白的T细胞受体，以前的研究将该蛋白识别为与检查点心肌炎相关的关键抗原。这些发现表明，心脏组织中最普遍的T细胞受体对未知抗原作出反应。展望未来，研究人员旨在确定与心脏和肿瘤相关的特定抗原，并确定它们是正常蛋白、突变肿瘤蛋白、病毒或全新物质。
“由于肿瘤和心脏的免疫反应不同，我们对将来有可能分别治疗它们感到乐观，”共同第一作者、MGH肿瘤学家、维拉尼实验室博士后研究员斯蒂文·布卢姆（Steven Blum）表示。“我们特别感谢选择参与的患者，他们的贡献是对研究的最重要的馈赠。”研究团队感谢MGH和Broad成员对快速尸检计划的支持，该计划由德扬·尤里奇（Dejan Juric）创建，以及医院病理团队，特别是詹姆斯·斯通（James Stone）。
对血液中T细胞亚型的分析还表明，哪些患者可能面临严重心肌炎的更高风险，这表明血液检测可能有助于识别需要密切监测的患者或应避免免疫治疗的患者。此外，来自心脏并存在于血流中的T细胞与疾病的严重程度相关。这一发现为血液诊断测试铺平了道路，该测试可以替代对怀疑患有心肌炎的患者进行侵入性心脏活检的需要。
此项研究还支持在MGH进行的一项当前临床试验（ATRIUM，NCT05335928），该试验正在检查一种用于关节炎的药物阿巴西普在管理这些患者心肌炎方面的有效性。“我们的目标始终是改善患者的结局，但我们需要临床试验提供的确凿证据，以在不损害抗肿瘤反应的情况下管理炎症，”雷诺兹说。“这些细胞图谱在指导我们的临床试验讨论中至关重要。”
通过治疗和研究各种器官系统的并发症，专家们旨在发现独特和共同的机制，以揭示为何不良反应同时影响这些患者的多个身体部位。他们还与其他机构合作，共同致力于改善免疫治疗和癌症护理，为该领域类似项目提供指导。
“重要的是要记住，免疫治疗药物是卓越的、挽救生命的治疗，患者不应回避这些治疗，”维拉尼强调。“我们需要做的是提高它们的有效性，以使我们能够最大限度地提高抗肿瘤效益，同时降低不良反应的可能性。”
该研究的其他主要贡献者包括共同第一作者尼尔·史密斯（Neal Smith）、伊莎贝拉·柯尔宁（Isabela Kernin）和斯韦瑟·拉梅什（Swetha Ramesh），以及共同资深作者莫莉·托马斯（Molly Thomas）。
